Журнал клінічної патології "Кріоглобуліни"

Увійдіть, використовуючи своє ім’я користувача та пароль

Головне меню

Увійдіть, використовуючи своє ім’я користувача та пароль

Ти тут

Стаття
Текст
Стаття
інформація
Цитування
Інструменти
Поділіться
Відповіді
Стаття
метрики
Сповіщення

С Феррі 1,
A L Zignego 2,
S A Pileri 3

1 Dipartimento di Medicina Interna, Пізанський університет, Піза 56126, Італія
2 Dipartimento di Medicina Interna, Università di Firenze, Firenze 50134, Італія
3 Servizio di Anatomia Patologica ed Ematopatologia, Університет Болоньї, Болонья 40100, Італія

Листування: професору С Феррі, Dipartimento Medicina Interna-Reumatologia, Via Roma 67, 56126 Піза, Італія; c.ferriint.med.unipi.it

Анотація

Кріоглобуліни в сироватці крові виявляються при широкому спектрі порушень, але часто є тимчасовими та не мають клінічних наслідків. Моноклональні кріоглобуліни зазвичай пов’язані з гематологічними розладами, тоді як змішані кріоглобуліни виявляються при багатьох інфекційних та системних розладах. Так звана есенціальна змішана кріоглобулінемія демонструє вражаючу асоціацію з інфекцією вірусу гепатиту С (HCV) (> 90%). Це системний васкуліт (лейкоцитокластичний васкуліт) із шкірним та множинним ураженням вісцеральних органів. Хронічна ВГС-інфекція може призвести до сузір’я аутоімунних та новоутворень. У цьому огляді обговорюються етіологія, діагностика, неоднорідність захворювання та лікування кріоглобулінемії.

кріоглобуліни
змішана кріоглобулінемія
васкуліт
вірус гепатиту С.
аутоімунітет
лімфома
рак

APAAP, лужна фосфатаза, антилужна фосфатаза
В-ХЛЛ, В-клітинний хронічний лімфолейкоз/мала лімфоцитарна лімфома
BCL, В-клітинна неходжкінська лімфома
ІФА, імуноферментний аналіз
Ig, імуноглобулін
LAC, низький вміст антигену
MC, змішана кріоглобулінемія
ВГВ, вірус гепатиту В.
ВГС, вірус гепатиту С.
Ic, імуноцитома
MLDUS, монотиповий лімфопроліферативний розлад невизначеного значення
ПЛР, ланцюгова реакція полімерази
РФ, ревматоїдний фактор

Статистика від Altmetric.com

кріоглобуліни
змішана кріоглобулінемія
васкуліт
вірус гепатиту С.
аутоімунітет
лімфома
рак

APAAP, лужна фосфатаза, антилужна фосфатаза
B-CLL, В-клітинний хронічний лімфолейкоз/мала лімфоцитарна лімфома
BCL, В-клітинна неходжкінська лімфома
ІФА, імуноферментний аналіз
Ig, імуноглобулін
LAC, низький вміст антигену
MC, змішана кріоглобулінемія
ВГВ, вірус гепатиту В.
ВГС, вірус гепатиту С.
Ic, імуноцитома
MLDUS, монотиповий лімфопроліферативний розлад невизначеного значення
ПЛР, ланцюгова реакція полімерази
РФ, ревматоїдний фактор

Термін кріоглобулінемія означає присутність у сироватці крові одного (моноклональна кріоімуноглобулінемія) або більше (змішана кріоглобулінемія) імуноглобулінів, які осідають при температурі нижче 37 ° C і знову розчиняються при відігріванні. 1, 2 Це явище in vitro; реальні механізми кріопреципітації залишаються неясними; це може бути вторинним щодо внутрішніх характеристик як моноклональних, так і поліклональних компонентів імуноглобуліну (Ig), а також може бути спричинено взаємодією між окремими компонентами кріопреципітату. Для пояснення цього явища пропонуються різні гіпотези, а саме: (1) структурна модифікація змінних частин важких (Н) та легких (L) ланцюгів Ig 3; (2) знижена концентрація сиалової кислоти; (3) зменшена кількість галактози в Fc-частині Ig 4; та (4) наявність N-пов'язаних сайтів глікозилювання в домені CH3 в результаті соматичних мутацій Ig під час аутоімунних відповідей. 5 Більше того, неспецифічні взаємодії Fc – Fc можуть пояснити самоагрегацію деяких Igs, 6 на додаток до специфічних взаємодій, що включають криопреципітований ревматоїдний фактор Ig (Ig) та частину Fc IgG, відповідного аутоантигену.

Моноклональна кріоімуноглобулінемія майже незмінно асоціюється з добре відомим гематологічним розладом і часто протікає безсимптомно. Подібним чином циркулюючі змішані кріоглобуліни часто виявляються при багатьох інфекційних та системних розладах. 7–9 Навпаки, «есенціальна» змішана кріоглобулінемія (МК) є виразним розладом, 7–9, що характеризується лейкоцитокластичним васкулітом малих та середніх судин та частим ураженням багатьох органів (таблиця 1).

Демографічні, клініко-серологічні та вірусологічні особливості 170 пацієнтів зі змішаною кріоглобулінемією

ВГС та змішана криоглобулінемія

Можливий етіопатогенез змішаної кріоглобулінемії (MC) та інших порушень, пов’язаних з вірусом гепатиту С (HCV). ВГС-інфекція може чинити хронічний стимул на імунну систему. Взаємодія між білком оболонки HCV E2 і CD81 як на гепатоцитах, так і на лімфоцитах може бути важливим етапом у каскаді подій. Транслокація Т (14; 18) зазвичай зустрічається у осіб, інфікованих ВГС, особливо у пацієнтів з МЦ. Активація прото-онкогену Bcl2 може призвести до тривалого виживання В-клітин. Розширення В-клітин відповідає за продукцію різних аутоантитіл, включаючи ревматоїдний фактор та кріопреципітовані імунні комплекси. Отже, можуть розвинутися різні аутоімунні розлади та кріоглобулінемічний васкуліт. У меншості випадків індолентна проліферація В-клітин може ускладнюватися відвертою злоякісною лімфомою. ВГС є основним причинним фактором гепатоцелюлярної карциноми; крім того, передбачається можливий зв’язок між ВГС та раком щитовидної залози. Існує клініко-серологічне та патологічне накладання між різними захворюваннями, пов’язаними з ВГС; змішаний синдром кріоглобулінемії являє собою перехрестя між цими аутоімунними та новоутвореними розладами.

ВГС І АВТОІМУНІМЕНТ

Зв'язок між інфекцією вірусу гепатиту С (HCV) та захворюваннями

"Змішана кріоглобулінемія може представляти собою перехрестя між класичним аутоімунним розладом і злоякісним утворенням"

Через можливу методологічну упередженість, головним чином при відборі пацієнтів серед різних досліджень, важко перевірити, чи пропонований зв’язок між ВГС та деякими імунологічними розладами (таблиця 2) є випадковим, чи справді існує патогенетичний зв’язок. Класичний ревматоїдний артрит, здається, нечасто зустрічається у хворих на ВГС, тоді як часто спостерігається періодичний, як правило, неерозивний олігоартрит, що охоплює великі та середні суглоби. 28 Загалом, асоційований з ВГС хронічний артрит у пацієнтів із кріоглобулінемічним синдромом або без нього характеризується більш доброякісним клінічним перебігом та хорошою реакцією на низькі дози стероїдів та лікування гідроксихлорохіном. 28, 40 Описаний мембранопроліферативний гломерулонефрит, позитивний до HCV 36; частіше нефропатія є одним із вісцеральних ускладнень ВЦ, асоційованого з ВГС. 28 У цих пацієнтів ураження нирок може бути вторинним щодо відкладення клубочків ВГС, що містить кріоглобуліни, та/або утворення імунних комплексів in situ. 27, 28, 36, 41

Деякі аутоімунні прояви, пов'язані з ВГС, а саме поліартрити, гломерулонефрити або альвеоліти, можуть бути ізольованим симптомом, часто у пацієнтів з дуже легким або субклінічним МЦ. Тому у цих пацієнтів слід ретельно досліджувати супутню наявність важких ускладнень, пов’язаних з ВГС, таких як гепатит, системний васкуліт або лімфома. Як спостерігали для MC, зв'язок між ВГС та іншими аутоімунними захворюваннями показує географічно неоднорідний розподіл, 27, 28, 32, 35, що вказує на роль важливих кофакторів у цих умовах.

ВГС І ЛІМФОПРОЛІФЕРАЦІЯ

У пацієнтів з МЦ типу II може розвинутися В-клітинна лімфома, як правило, після тривалого спостереження. 52, 53 Це ускладнення може бути пов’язане з периферичним розширенням В-клітин 54 та лімфоїдними інфільтратами, що спостерігаються у печінці та кістковому мозку пацієнтів з МЦ. 55, 56 Зокрема, ці інфільтрати розглядалися деякими авторами як „ранні лімфоми”, оскільки вони підтримуються лімфоїдними компонентами, які не відрізняються від таких, як В-клітинний хронічний лімфолейкоз/мала лімфоцитарна лімфома (В-ХЛЛ) та імуноцитома (Ic) . 57 Однак, на відміну від відвертих злоякісних лімфом, вони, як правило, залишаються немодифікованими роками чи навіть десятиліттями, і лише в 10% випадків супроводжуються явними лімфоїдними пухлинами. 20, 57 Ці характеристики виправдовують нещодавно запропонований термін "монотиповий лімфопроліферативний розлад невизначеного значення (MLDUS)". 20, 57 Цікаво, що MLDUS, пов’язаний з MC2 типу II, має найвищу частоту в тих самих географічних районах, де близько 30% пацієнтів з “ідіопатичним” BCL також демонструють позитивність до HCV і де спостерігається підвищена поширеність генотипу 2a/c як в MC, так і в BCL. 20, 29

MLDUS типу II, пов'язаний з MC, представляє дві основні патологічні закономірності; а саме B-CLL-подібні та Ic-подібні моделі (рис. 2). 20

Лімфоїдні інфільтрати B-CLL-подібного MLDUS, що спостерігаються при голкових біопсіях, взятих з печінки та кісткового мозку, характеризуються сумішшю дрібних лімфоцитів, пролімфоцитів та параімунобластів. 58 Повторні біопсії зазвичай не демонструють розширення монотипових В-клітинних інфільтратів у кістковому мозку, а в печінці вони можуть навіть зазнати гістологічної регресії у разі циротичної еволюції. 57 Зокрема, Монтеверде та ін. Повідомили, що у 14 пацієнтів з MLDUS та МЦ ІІ типу, які отримували серійні біоптати печінки та демонстрували еволюцію гепатиту, пов’язаного з HCV, до відвертого цирозу, посилення запального компоненту паралельно зменшувало монотипові інфільтрати. 57 Примітно, що у кількох пацієнтів з MLDUS, які повторно отримували біопсію кісткового мозку до та після введення інтерферону, спостерігалася регресія лімфоїдних інфільтратів разом із кліренсом вірусу. 59

На молекулярному рівні проведено лише кілька досліджень. Магаліні та співавт. Вперше повідомили про аналіз методом мікродісекційної ПЛР В-клітинного компонента у 35 портальних лімфоїдних інфільтратах від 11 пацієнтів з ВГС-позитивом (семеро з і чотири без МЦ типу II). ПЛР 60 IgH показала одну смугу на 21 інфільтраті, дві смуги на 10 та три смуги на чотирьох. Порівняння зразків, ампліфікованих за допомогою ПЛР IgH, отриманих з різних лімфоїдних агрегатів однієї і тієї ж біопсії, виявило, що вони відрізнялися за розміром. Ці висновки дозволяють припустити, що в печінці кожен агрегат походить від проліферації однієї або декількох не пов’язаних між собою засновників В-клітин. Таким чином, незважаючи на монотипову картину, показану імуногістохімією, представляється ймовірним, що лімфопроліферація підтримується більш ніж одним клоном. Ця гіпотеза знайшла подальшу підтримку в нещодавньому звіті De Vita та співавт., Який показав, що модель експансії В-клітин у 12 з 15 біоптатів кісткового мозку у пацієнтів із ВГС-позитивними пацієнтами з МЦ типу II справді була олігоклональною. 61

Деякі групи повідомляють, що MLDUS часто демонструє імуноцитарну морфологію (для всебічного огляду теми див. Ferri та його колеги 20). Однак це не наш досвід, і розбіжності можуть виникати внаслідок відмінностей у термінології, що існують між оновленою класифікацією Кіль та класифікацією REAL. 58 Критичний огляд літературних повідомлень виявляє, що більшість подібних до імуноцитоми проліферацій, описаних іншими, не відповідають критеріям класифікації REAL. 62

Незважаючи на морфологію та монотипічну експресію легкого ланцюга Ig, лімфопроліферація, що відбувається у HCV-позитивних пацієнтів з МЦ ІІ типу, не може розглядатися як справжній лімфоматозний стан, оскільки: (1) вона, як правило, характеризується олігоклональністю, і (2) явна злоякісна лімфома що врешті-решт розвивається під час спостереження, як правило, походить від клону В-клітин, відмінного від тих, що підтримують MLDUS.

Подальші висновки, про які повідомляється в літературі протягом останніх двох років, збільшили інтерес до лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з ВГС-позитивними хворими на МЦ. Зокрема, у 1997 р. Вперше було виявлено наявність транслокації t (14; 18) у лімфоцитах периферичної крові, виявлених за допомогою ПЛР, у осіб, інфікованих ВГС. 63 Це пізніше було оцінено на більшій серії пацієнтів, 64 і показало значно високий відсоток рекомбінації Bcl2 та надмірної експресії як при гепатиті типу С (26%), так і при ВГС типу II (71%) у порівнянні з негативними на ВГС хронічними захворюваннями печінки (4%). Транслокація T (14; 18) корелювала з наявністю генотипу HCV 2c. 64 Вищезазначені дані підтверджуються двома недавніми дослідженнями, що використовують однакові методи (A L Zignego et al, неопублікована, 2000) та цитогенетичним аналізом та флуоресценцією in situ гібридизацією (FISH) з фарбувальними зондами 65; в обох дослідженнях у більшості пацієнтів з ВГС, пов'язаними з MC, особливо типом II, було t (14; 18) позитивних циркулюючих В-клітин.

«Лімфопроліферація, пов’язана з вірусом гепатиту С, яка варіюється від доброякісного розширення полі/олігоклональних В-клітин, яке часто спостерігається при змішаній кріоглобулінемії, до явної злоякісної лімфоми - це багатофакторний та багатоступеневий процес, для якого, ймовірно, необхідні множинні генетичні аберації»

Лімфопроліферація, пов’язана з вірусом гепатиту С (HCV), демонструє незмінну схожість із моделлю лімфомагенезу, яка вже прийнята для пацієнтів із хелікобактерним позитивним гастритом.