Запобігання індукованому оланзапіном збільшення ваги за допомогою бетагістину: Дослідження на моделі щурів із хронічним лікуванням оланзапіном

Дослідницька лабораторія антипсихотичних досліджень, Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварри, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, штат Нью-Йорк, Австралія, Центр поступальних нейронаук, Медичний факультет, та Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварри, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, штат Нью-Йорк, Австралія

Афіліаційний центр трансляційних нейронаук, Медичний факультет, та Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварри, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, штат Нью-Йорк, Австралія, Науково-дослідний інститут шизофренії, Сідней, Нью-Йорк, Австралія

Партнерський центр трансляційних нейронаук, Медичний факультет, та Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварра, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, штат Нью-Йорк, Австралія

Дослідницька лабораторія антипсихотичних досліджень, Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварри, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, штат Новий Південний Уельс, Австралія, Центр трансляційних нейронаук, Медичний факультет, та Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварри, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, Новий Південний Уельс, Австралія, Шизофренія Дослідницький інститут, Сідней, штат Новий Південний Уельс, Австралія

Джиамей Лянь,
Сю-Фен Хуан,
Нагеш Пай,
Чао Ден

Цифри

Анотація

Цитування: Lian J, Huang X-F, Pai N, Deng C (2014) Запобігання індукованому оланзапіном збільшення ваги за допомогою бетагістину: Дослідження на моделі щурів із хронічним лікуванням оланзапіном. PLoS ONE 9 (8): e104160. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104160

Редактор: Мігель Лопес, Медичний факультет Університету Сантьяго де Компостела - CIMUS, Іспанія

Отримано: 9 травня 2014 р .; Прийнято: 11 липня 2014 р .; Опубліковано: 1 серпня 2014 року

Наявність даних: Автори підтверджують, що всі дані, що лежать в основі висновків, є повністю доступними без обмежень. Усі відповідні дані містяться в роботі.

Фінансування: Це дослідження було підтримано грантами проекту Австралійської національної ради з питань охорони здоров’я та медичних досліджень (NHMRC, www.nhmrc.gov.au) (APP1027493 до XH та CD; APP1008473 до CD) та Науково-дослідним інститутом шизофренії (SRI, www.schizophreniaresearch) .org.au), використовуючи фінансування інфраструктури від Нового Південного Уельсу. Фінансисти не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Конкуруючі інтереси: JL заявляє, що не існує конкуруючих інтересів. XH та CD підтримуються Австралійською національною радою з питань охорони здоров’я та медичних досліджень та Науково-дослідним інститутом шизофренії. NP отримав гонорар та гранти від Янсена, Astra Zeneca, Bristol Myer, Pfizer, Organon, Lundbeck, Eli Lilly та Sanofi Aventis. Це не змінює дотримання авторами всіх політик PLoS ONE щодо обміну даними та матеріалами.

Вступ

Антипсихотичні препарати другого покоління перевершили засоби першого покоління як першу лінію лікування шизофренії. Серед них оланзапін є одним із найбільш широко призначаються антипсихотичних препаратів для лікування шизофренії та інших серйозних психічних розладів, таких як біполярний розлад, деменція, сильна депресія та синдром Туретта завдяки підвищеній переносимості [1] - [6]. На жаль, оланзапін, поряд із клозапіном, мають найвищий ризик істотного збільшення ваги, ожиріння та інших серйозних метаболічних розладів, включаючи цукровий діабет II типу, з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань та передчасної смерті [6] - [13].

Оланзапін має високу спорідненість до множинних нейромедіаторних рецепторів, включаючи дофамін D2, серотонін 5-НТ2А і 5-НТ2С, рецептори гістаміну Н1 та мускаринові рецептори М1 і М3 [8], [14]. Хоча рецептори D2 і 5-HT2A відіграють вирішальну роль у терапевтичних ефектах оланзапіну [15], [16], дані свідчать про те, що рецептори H1, 5-HT2C та M3 беруть участь у метаболічних побічних ефектах, викликаних антипсихотиками [8]. ], [9], [17] - [24]. Вагомі дані свідчать про те, що антагонізм рецепторів Н1 є ключовим фактором, що сприяє збільшенню ваги та ожиріння, спричиненого оланзапіном/клозапіном [9], [18], [19], [24] - [26]. Насправді, нещодавно було виявлено значну взаємозв'язок взаємодії між генетичними варіантами рецепторів H1 (rs346074-rs346070) та ІМТ/ожирінням у пацієнтів з не афективним психотичним розладом, які отримували аффінні антипсихотичні засоби з оланзапіном, клозапіном та кветиапіном з високим рівнем H1. 27].

Нещодавно ми виявили, що короткочасне (2 тижні) спільне лікування бетагістином (агоністом H1R/антагоністом H3R) та оланзапіном призвело до зменшення приросту ваги у щурів, що не отримували ліки, на -45% порівняно з тими, хто отримував лікування лише оланзапіном [ 46]. Цей висновок був підтверджений недавнім короткотерміновим (6-тижневим) клінічним випробуванням, в якому пацієнти з першим епізодом шизофренії з комбінованим лікуванням оланзапіном, бетагістином та ребоксетином (селективним інгібітором зворотного захоплення норадреналіну) мали значно менший приріст ваги, ніж у тих, хто отримував оланзапін лише [47], тоді як комбіноване лікування бетагістином та ребоксетином дало вдвічі більший ефект пом’якшення ваги, ніж одне лікування ребоксетином [47], [48].

Ці результати на тваринах та клінічні результати короткотермінових випробувань підтвердили вплив бетагістину на послаблення індукованого оланзапіном збільшення маси тіла у пацієнтів, що не отримували наркотики [46]. Варто зазначити, що клінічні пацієнти, які страждають на шизофренію, біполярну хворобу та інші психічні розлади, часто стикаються з хронічним, навіть протягом життя, лікуванням антипсихотичними препаратами [5]. Оскільки бетагістин має дуже високий профіль безпеки з надзвичайно низькою (1–100 000) побічною реакцією на ліки [49], він має величезний потенціал для хронічного лікування індукованого антипсихотиками збільшення ваги та ожиріння при шизофренії та інших психічних розладах. Важливо зазначити, що антипсихотичні засоби спричиняють значний приріст маси тіла не лише у пацієнтів, які не вживали наркотиків, але й у хронічних пацієнтів, які, як правило, вже мали попередній антипсихотичний вплив [5], [13], [26]. Однак не було ясно, чи хронічне спільне лікування бетагістином та оланзапіном матиме подібні послаблюючі ефекти, тому це було розглянуто в цьому хронічному дослідженні на тваринах. Крім того, ефекти хронічного спільного лікування оланзапіном та/або бетагістином на рівні білків рецепторів H1, AMPKα, pAMPKα, NPY та POMC у гіпоталамусі, а також рівні UCP1, PGC-1α та PGC-1β у НДТ також були досліджені.

Матеріали і методи

Утримання тварин та виміри

Сорок вісім самок щурів Sprague – Dawley (201–225 г) були отримані з Центру тваринницьких ресурсів (Перт, Вашингтон, Австралія). З метою зменшення потенційного стресу, спричиненого транспортуванням, щурів утримували парами протягом 1 тижня до початку експерименту. Протягом усього експерименту їм був наданий доступ до води та стандартної лабораторної дієти з чау (3,9 ккал/г; 10% жиру, 74% вуглеводів та 16% білка). Під час експерименту їх розміщували в окремих клітках в умовах, що контролювались навколишнім середовищем (22 ° C, світловий цикл з 07:00 до 19:00 і темний цикл з 19:00 до 07:00). Вагу тіла, споживання їжі та споживання води вимірювали двічі на тиждень. Усі експериментальні процедури затверджені Комітетом з етики тварин, Університет Воллонгонг, Австралія (AE11/10); та відповідав австралійському Кодексу практики догляду та використання тварин у наукових цілях (7-е видання, 2004).

Приготування та лікування лікарських засобів

До лікування наркотиками щурів готували до пероральних процедур, годуючи печивом без тіста (0,3 г) протягом одного тижня. Коротше кажучи, гранули з ліками виготовляли попередньо шляхом змішування крапель води з порошком тіста для печива (що містить 30,9% кукурудзяного крохмалю, 30,9% сахарози, 6,3% желатину, 15,5% казеїну, 6,4% клітковини, 8,4% мінералів та 1,6% вітамінів) [46], [50], [51]. Контроль отримав еквівалентну гранулу без наркотиків. Під час введення лікування спостерігали щурів, щоб забезпечити повне споживання лікарської гранули. Пляшки з водою ретельно контролювали на предмет витоку, а клітини перевіряли на відсутність з’їденого.

Щурам проводили лікування у 3 фази (рис. 1А). На фазі 1 протягом перших 3,5 тижнів (0–23 день) 48 щурів були розділені на дві групи; половину з них (n = 24) обробляли оланзапіном (1 мг/кг, три раз), а другу половину - носієм. На фазі 2, починаючи з дня 23, оланзапін відміняли на 19 днів; всі щури не отримували жодного лікування протягом цього періоду. На фазі 3, починаючи з 6 тижня, дві групи були розділені на 4 підгрупи (n = 12) для подальшого лікування протягом 5 тижнів (Малюнок 1А): (1) оланзапін (1 мг/кг, тричі), (2) спільне лікування оланзапіном та бетагістином, (3) бетагістином (9,6 мг/кг, тричі) та (4) контролем (носій). Препарати вводили у зазначених вище дозах 3 рази на день (07:00 год., 14:00 год. Та 23:00 год .; з інтервалом 8 ± 1 год.).

В: Контур експериментальної конструкції. Б: Тенденція трьох фаз прийому препарату щодо побічного ефекту накопиченої маси тіла. Оланзапін (1 мг/кг, тричі; n = 12), бетагістин (9,6 мг/кг, тричі; n = 12), спільне лікування (O + B; n = 12) або контроль (носій; n = 12) для 11 тижнів. (♦: контроль •: оланзапін, x: бетагістин, ▴: спільне лікування O + B). * р 0,05).

A – B: Накопичене споживання їжі (A) та ефективність годування (B) на першій фазі лікування оланзапіном (1 мг/кг, одноразово; n = 12) порівняно з транспортними засобами. C – D: Споживання їжі (C) та ефективність годування (D) після відміни оланзапіну. E – F: Споживання їжі (E) та ефективність годування (F) після хронічного лікування оланзапіном (1 мг/кг, тричі; n = 12), бетагістину (9,6 мг/кг, тричі; n = 12), спільне лікування (O + B; n = 12) або транспортний засіб (контроль; n = 12) протягом 5 тижнів. (♦: контроль •: оланзапін, x: бетагістин, ▴: спільне лікування O + B). * р 0,05) і залишався на тому ж рівні, що і контроль, протягом решти періоду відміни оланзапіну (р> 0,05). Відповідно до змін у втраті ваги, відмова від оланзапіну призвів до різкого зменшення споживання їжі і залишався на нижчому рівні протягом 1,5 тижнів у порівнянні з групою транспортних засобів (рис. 2С), а потім поступово повернувся до рівня, подібного до групи транспортних засобів (рис. 2С). На відміну від лікування оланзапіном, відмова від оланзапіну спричинив значне зниження ефективності годування порівняно з групою носіїв (р 0,05).

Етап 3. Вплив хронічного супутнього лікування бетагістином на зменшення індукованого оланзапіном збільшення маси тіла.

Як показано на малюнку 1А, з 7 по 11 тиждень щурів розподіляли на чотири групи: лише оланзапін, оланзапін + бетагістин (O + B) для спільного лікування, лише бетагістин та контрольний (носій). У групі, яка застосовувала лише оланзапін, відновлене лікування оланзапіном значно збільшило приріст маси тіла порівняно з контролем протягом 5 тижнів лікування (усі р 0,05; рис. 1В). Отже, спільне лікування бетагістином та оланзапіном може частково зменшити/запобігти збільшенню ваги, спричиненому хронічним лікуванням оланзапіном (рис. 1В). Не було суттєвих відмінностей у довжині тіла або стегнової кістки серед усіх груп лікування та контрольних груп (табл. 1), що свідчило про те, що жодне із методів лікування не впливає на ріст тварин.

Лікування лише оланзапіном значно збільшило споживання їжі порівняно з контролем протягом 3 тижнів лікування (p Рисунок 3. Вплив лікування оланзапіном та/або бетагістином (n = 12) на відкладення крапель ліпідів у печінковій тканині.

A – C: Фарбування ВІН печінкової тканини щурів, оброблених Vehicle (A), лише оланзапіном (B), лише бетагістином (C) та спільною обробкою O + B (D). E: Кількість жирових клітин на ділянках печінки різних груп лікування. F: Загальна площа жирових клітин, виміряна на ділянках печінки різних груп лікування. ** р 0,05; Малюнок 4А та Е).

В: Приклади зображень експерименту вестерн-блот, що демонструє експресію білка гістаміну H1R, AMPKα, pAMPKα, POMC та β-актину (n = 6). B – F: Вплив лікування оланзапіном та/або бетагістином на експресію білка (B) гіпоталамусу H1R, (C) AMPKα, (D) pAMPKα, (E) POMC, (F) нейропептиду Y (NPY). Абревіатури: H1R: рецептор H1, AMPKα: AMPK-активована протеїнкіназа α, pAMPKα: фосфорилювання AMPK α та POMC: проопіомеланокортин. * р 0,05). Крім того, вирази BAT UCP1 та PGC1-α у BAT негативно корелювали з рівнем pAMPKα гіпоталамусу (r = -0,246, p = 0,051; r = -0,374, p = 0,040).

У цьому дослідженні, порівняно з групою, яка отримувала лише оланзапін, група одночасного лікування O + B демонструвала менше пахового жиру та, як правило, мала меншу кількість періоварів та брижі, що свідчить про вплив спільного лікування O + B на зменшення білого жирова маса. Одним технічним обмеженням у цьому дослідженні було те, що масу білого жиру розтинали та зважували з позакланних тіл щурів. Удосконалений ЯМР (ядерно-магнітний резонанс) аналіз може надати більш детальну інформацію про зміни маси жиру. Крім того, оскільки лікування оланзапіном може спричинити серйозний побічний ефект дисліпідемії у пацієнтів, тому цінне дослідити, чи може спільне лікування O + B зменшити дію дисліпідемії, спричиненої оланзапіном.

Висновки

Підводячи підсумок, це дослідження наводить докази на моделі щурів, що значне збільшення маси тіла, спричинене лікуванням оланзапіном, може бути скасовано після відміни препарату, проте, на жаль, збільшення маси тіла відновилося після повторного введення лікування оланзапіном. Оскільки пацієнтам, які страждають на шизофренію та інші психічні розлади, часто потрібне тривале і повторне антипсихотичне лікування, дуже важливо контролювати набір ваги/побічні ефекти ожиріння, спричинені хронічним антипсихотичним лікуванням. У цьому дослідженні ми виявили, що спільне лікування бетагістином ефективно зменшує набір ваги, викликаний оланзапіном, під час хронічного курсу лікування. Далі це дослідження продемонструвало, що механізми бетагістину у зменшенні індукованого оланзапіном збільшення маси тіла забезпечуються модуляцією гіпоталамічного шляху H1R-AMPK-BAT UCP1-PGC-1α. Розширюючи попередні успішні випробування на пацієнтах, що не отримували наркотики, як на хворих на шизофренію, так і на перших епізодах [46], [47], [60], це дослідження надає додаткові докази на підтвердження клінічного випробування для перевірки ефективності спільного лікування оланзапіном та бетагістин для контролю побічних ефектів збільшення/ожиріння при шизофренії при хронічному та повторному антипсихотичному лікуванні.

Внески автора

Задумав та спроектував експерименти: JL XH NP CD. Виконував експерименти: JL. Проаналізовано дані: JL XH CD. Реагенти/матеріали/інструменти для аналізу: JL XH NP CD. Сприяння написанню рукопису: JL XH NP CD.