Запис OMIM - 604396 - ВСТАНОВИТИ ДОМЕН ПРОТЕЙН, БІФУРКОВАНИЙ, 1; SETDB1

Використовуючи 3 типи експериментів, молекулярне клонування ESET, нової специфічної для гістону H3 метилтрансферази, яка взаємодіє з фактором транскрипції ERG. Онкоген 21: 148-152, 2002 р. [PubMed: 11791185] [Повний текст] "pmid =" 11791185 "> Ян та співавт. (2002) продемонстрували взаємодію між ESET та ERG. Оскільки ESET має еволюційно збережені SET, preSET та postSET домени, причетні до метилювання гістонів, Молекулярне клонування ESET, нової специфічної для гістону H3 метилтрансферази, яка взаємодіє з фактором транскрипції ERG. Онкоген 21: 148-152, 2002 р. [PubMed: 11791185] [Повний текст] "pmid =" 11791185 "> Ян та співавт. (2002) перевірили здатність ESET метилювати основні гістони. Результати цих досліджень показали, що ESET є специфічною для метилтрансферази гістоном H3 (див. 602810), і що мутації в ESET скасували його активність метилтрансферази. Молекулярне клонування ESET, нової специфічної для гістону H3 метилтрансферази, яка взаємодіє з фактором транскрипції ERG. Онкоген 21: 148-152, 2002 р. [PubMed: 11791185] [Повний текст] "pmid =" 11791185 "> Ян та співавт. (2002) припустили, що фактор транскрипції ERG може брати участь у регуляції транскрипції за допомогою метилювання гістону, опосередкованого ESET.

mAM сприяє перетворенню ESET диметилу в триметиллізин 9 гістону Н3, що спричиняє репресію транскрипції. Молець. Клітина 12: 475-487, 2003. [PubMed: 14536086] [Повний текст] "pmid =" 14536086 "> Ванг та співавт. (2003) визначили AM (ATF7IP; 613644) як клітинний білок HeLa, ко-який очищався від SETDB1. показали, що рекомбінантний мишачий АМ підвищував активність метилтрансферази рекомбінантного мишачого Setdb1 проти H3 lys9 (H3K9). Активність метилтрансферази рекомбінантного комплексу Am-Setdb1 була порівнянна з активністю ендогенного комплексу AM-SETDB1, очищеного від клітин HeLa. швидкість реакції за рахунок збільшення Vmax і зменшення Km. За відсутності Am переважаючим продуктом Setdb1 був диметильований H3K9, а в присутності Am переважним продуктом Setdb1 був триметильований H3K9. Ці результати підтверджені невеликими інтерферуючими РНК-опосередкованими нокдаун AM у клітинах HEK293 та HeLa. Використання відновленої системи транскрипції хроматину показало, що Am також посилював активність репресії транскрипції Setdb1.

Для провірусного мовчання в ембріональних стовбурових клітинах потрібна гістон-метилтрансфераза ESET. Nature 464: 927-931, 2010. Примітка: Erratum: лише Nature 513: 128, 2014. [PubMed: 20164836] [Повний текст] "pmid =" 20164836 "> Matsui et al. (2010) показали, що метилтрансфераза H3K9 ESET і асоційований з Круппелем білок-1 (KAP1; 601742) необхідний для триметилювання H3K9 (H3K9me3) та мовчання ендогенних та інтродукованих ретровірусів, особливо в ембріональних стовбурових клітинах мишей. Крім того, тоді як ферментативна активність ESET має вирішальне значення для для зв’язування гетерохроматинового білка-1 (HP1; 604478) та ефективного провірусного мовчання метилтрансферази H4K20 Suv420h1 (610881) та Suv420h2 (613198) необхідні для мовчання. 602769; Dnmt3b, 602900), зв’язування ESET та KAP1 та опосередкований ESET H3K9me3 підтримувались, а ERV (ендогенні ретровіруси) були мінімально знецінені. Провіруальне мовчання в ембріональних стовбурових клітинах вимагає гістонметилтрансферази ESET. Nature 464: 927-931, 2010. Примітка: Erratum: лише Nature 513: 128, 2014. [PubMed: 20164836] [Повний текст] "pmid =" 20164836 "> Matsui et al. (2010) запропонували, щоб метилювання ДНК- незалежний шлях за участю KAP1 та ESET/ESET-опосередкованого H3K9me3 необхідний для провірусного мовчання протягом періоду на початку ембріогенезу, коли метилювання ДНК динамічно перепрограмується.

Гістон-метилтрансфераза SETDB1 періодично посилюється при меланомі і прискорює її початок. Nature 471: 513-517, 2011. [PubMed: 21430779] [Повний текст] "pmid =" 21430779 "> Цеол та ін. (2011) використовували модель меланоми даніо для тестування генів у періодично ампліфікованій області хромосоми 1 для виявлено здатність співпрацювати з BRAF (V600E) (164757.0001) та прискорювати меланому. Установлено, що SETDB1, фермент, що метилює гістон Н3 (див. 601128) на лізині-9 (H3K9), значно прискорює утворення меланоми у даніо. паралельне секвенування ДНК та експресія генів виявляють виявлені гени, включаючи гени HOX (наприклад, 142950), які транскрипційно не регулюються у відповідь на підвищення рівня SETDB1. Гістон-метилтрансфераза SETDB1 періодично ампліфікується в меланомі та прискорює її початок. Nature 471: 513-517, 2011. [PubMed: 21430779] [Повний текст] "pmid =" 21430779 "> Цеол та ін. (2011) дійшли висновку, що їх дослідження встановили SETDB1 як онкоген у меланомі та підкреслили роль хроматинових факторів в регуляції пухлинного генезу.

Епігенетичне мовчання за допомогою комплексу HUSH опосередковує строкатість позиційного ефекту в клітинах людини. Science 348: 1481-1485, 2015 р. [PubMed: 26022416, зображення] [Повний текст] "pmid =" 26022416 "> Часовнікарова та ін. (2015) використовували нелетальний прямий генетичний скринінг у майже гаплоїдних клітинах KBM7 для пошуку генів необхідний для епігенетичної репресії в клітинах людини. Автори виявили комплекс HUSH (глушитель-концентратор людини), що включає 3 білки, TASOR (FAM208A; 616493), MPP8 (611626) і перифілін (608150). Цей комплекс відсутній у дрозофіли, але Втрата компонентів HUSH призвела до зменшення H3K9me3 як в ендогенних геномних локусах, так і в ретровірусах, інтегрованих у гетерохроматин. Епігенетичне мовчання за допомогою комплексу HUSH опосередковує строкатість позиційного ефекту в клітинах людини. Science 348: 1481-1485, 2015. [PubMed: 26022416, зображення] [Повний текст] "pmid =" 26022416 "> Часовнікарова та ін. (2015) дійшли висновку, що їх результати свідчать про те, що комплекс HUSH рекрутується в геномні локуси, багаті H3K9me3, де для подальшого осадження H3K9me3 необхідний подальший набір метилтрансферази SETDB1 для підтримання транскрипційного мовчання.

Некроптоз стовбурових клітин кишечника через нестабільність геному провокує запалення кишечника. Nature 580: 386-39, 2020. [PubMed: 32296174] [Повний текст] "pmid =" 32296174 "> Wang et al. (2020) повідомили, що дефіцит SETDB1, гістон-метилтрансферази, який опосередковує триметилювання гістону Н3 в лізині -9, бере участь у патогенезі запального захворювання кишечника (IBD; 266600) .Некроптоз стовбурових клітин кишечника внаслідок нестабільності геному викликає запалення кишечника. Nature 580: 386-39, 2020. [PubMed: 32296174] [Повний текст] "pmid =" 32296174 "> Ванг та ін. (2020) виявили, що рівень SETDB1 знижується у пацієнтів із ВЗК, а миші - зі зниженим SETDB1. у кишкових стовбурових клітинах розвинувся спонтанний термінальний ілеїт та коліт. SETDB1 захищає стабільність геному, а втрата SETDB1 у стовбурових клітинах кишечника вивільняє репресію ендогенних ретровірусів. Надмірна вірусна мімікрія, що генерується мотивованими ендогенними ретровірусами, викликає Z-ДНК-зв'язуючий білок 1 (ZBP1; 606750) -незалежний некроптоз, який безповоротно порушив гомеостаз епітеліального бар'єру та сприяв запаленню кишечника. Нестабільність геному, реактивні ендогенні ретровіруси, підвищення регуляції ZBP1 та некроптоз спостерігалися у пацієнтів із ВЗК. ефект у мишей з дефіцитом SETDB1, що припускає, що спрямованість на некроптоз кишкових стовбурових клітин може представляти підхід для лікування тяжких ВЗК.

▼ ЛІТЕРАТУРА

Ceol, CJ, Houvras, Y., Jane-Valbuena, J., Bilodeau, S., Orlando, DA, Battisti, V., Fritsch, L., Lin, WM, Hollmann, TJ, Ferre, F., Bourque, C., Burke, CJ та 10 інших. Гістон-метилтрансфераза SETDB1 періодично посилюється при меланомі і прискорює її початок. Nature 471: 513-517, 2011. [PubMed: 21430779, відповідні цитати] [Повний текст]

Харт, П. Дж., Ву, В., Карраскілло, М. М., Матера, А. Г. Призначення нового роздвоєного гена домену SET, SETDB1, до смуги хромосом людини 1q21 шляхом гібридизації in situ та радіаційних гібридів. Цитогенет. Cell Genet. 84: 83-86, 1999. [PubMed: 10343109, відповідні цитати] [Повний текст]

Цзян Ю., Лох, Ю.-Х. E., Rajarajan, P., Hirayama, T., Liao, W., Kassim, BS, Javidfar, B., Hartley, BJ, Kleofas, L., Park, RB, Labonte, B., Ho, S.- М. та 15 інших. Метилтрансфераза SETDB1 регулює великий нейрон-специфічний топологічний домен хроматину. Nature Genet. 49: 1239-1250, 2017. [PubMed: 28671686, відповідні цитати] [Повний текст]

Мацуй, Т., Лунг, Д., Міясіта, Х., Максакова, І. А., Міячі, Х., Кімура, Х., Тачібана, М., Лорінч, М. С., Шинкай, Ю. Для провірусного мовчання в ембріональних стовбурових клітинах потрібна гістон-метилтрансфераза ESET. Nature 464: 927-931, 2010. Примітка: Erratum: лише Nature 513: 128, 2014. [PubMed: 20164836, відповідні цитати] [Повний текст]

Nomura, N., Nagase, T., Miyajima, N., Sazuka, T., Tanaka, A., Sato, S., Seki, N., Kawarabayasi, Y., Ishikawa, K., Tabata, S. Прогнозування кодуючих послідовностей неідентифікованих генів людини. II. Кодуючі послідовності 40 нових генів (KIAA0041-KIAA0080), отримані шляхом аналізу клонів кДНК з клітинної лінії людини KG-1. ДНК Res. 1: 223-229, 1994. [PubMed: 7584044, відповідні цитати] [Повний текст]

Часовнікарова, І. А., Тіммс, Р. Т., Матесон, Н. Дж., Уолс, К., Антроб, Р., Готгенс, Б., Дуган, Г., Доусон, М. А., Ленер, П. Дж. Епігенетичне мовчання за допомогою комплексу HUSH опосередковує строкатість позиційного ефекту в клітинах людини. Science 348: 1481-1485, 2015. [PubMed: 26022416, зображення, відповідні цитати] [Повний текст]

Ван Х., Ан, В., Цао, Р., Ся, Л., Ерджумент-Бромадж, Х., Чаттон, Б., Темпст, П., Редер, Р. Г., Чжан, Ю. mAM сприяє перетворенню ESET диметилу в триметиллізин 9 гістону Н3, що спричиняє репресію транскрипції. Молець. Cell 12: 475-487, 2003. [PubMed: 14536086, відповідні цитати] [Повний текст]

Wang, R., Li, H., Wu, J., Cai, ZY, Li, B., Ni, H., Qiu, X., Chen, H., Liu, W., Yang, ZH, Liu, М., Ху, Дж., Лян, Ю., Лан, П., Хан, Дж., Мо, З. Некроптоз стовбурових клітин кишечника через нестабільність геному провокує запалення кишечника. Nature 580: 386-39, 2020. [PubMed: 32296174, відповідні цитати] [Повний текст]

Ян, Л., Ся, Л., Ву, Д. Й., Ванг, Х., Чанскі, Х. А., Шубах, В. Х., Хікштейн, Д. Д., Чжан, Ю. Молекулярне клонування ESET, нової специфічної для гістону H3 метилтрансферази, яка взаємодіє з фактором транскрипції ERG. Онкоген 21: 148-152, 2002 р. [PubMed: 11791185, відповідні цитати] [Повний текст]

* 604396

ВСТАНОВИТИ ДОМЕН ПРОТЕЙН, БІФУРКОВАНИЙ, 1; SETDB1

Альтернативні назви; символи

ЕРГ-АСОЦІЙОВАНИЙ ПРОТЕЙН З ВСТАНОВЛЕНИМ ДОМЕНОМ; ESET
KIAA0067

Символ, затверджений HGNC: SETDB1

Цитогенетичне розташування: 1q21,3 Геномні координати (GRCh38): 1: 150,926,262-150,964,736 (від NCBI)

ТЕКСТ

Клонування та вираз

Шляхом секвенування кДНК, випадково вибраних з бібліотеки кДНК, отриманих з незрілої лінії клітин мієлоїдної клітини людини, Nomura et al. (1994) виділили кДНК, що кодує SETDB1, яку вони назвали KIAA0067. Виведений білок SETDB1 містить 1291 амінокислоту. Норт-блот-аналіз виявив експресію SETDB1 у всіх 16 досліджених тканинах людини.

Домен SET є висококонсервативним, приблизно 150-амінокислотним мотивом, причетним до модуляції структури хроматину. Спочатку він був ідентифікований як частина більшої збереженої області, присутньої в білку Drosophila Trithorax, а згодом ідентифікований у білках Drosophila Su (var) 3-9 та 'Enhancer of zeste', від яких походить скорочення SET. Дослідження показали, що домен SET може бути сигнатурою білків, які модулюють транскрипційно активні або репресовані стани хроматину завдяки активності ремоделювання хроматину. Під час пошуку в базах даних послідовностей білків, що містять домени SET, Harte та співавт. (1999) визначили послідовність SETDB1. Вони встановили, що SETDB1 має C-кінцевий домен SET, який добре зберігається, за винятком того, що він містить 347-амінокислотну вставку між своїми найбільш консервативними областями. Автори виявили, що генний продукт C. elegans YNCA дуже схожий на SETDB1, а також містить роздвоєний домен SET.

Для виявлення взаємодіючих партнерів ERG (165080), фактора транскрипції, який бере участь у контролі росту та диференціації клітин, Yang et al. (2002) провели скринінг дріжджової 2-гібридної бібліотеки кДНК, побудованої з гемопоетичних клітин миші, використовуючи в якості приманки N-кінцеву область ERG. Вони виділили повнорозмірну мишу Setdb1 кДНК, яку вони назвали ESET, кодуючи 1 307-амінокислотний білок, що мігрує у смугу 180 кД. Мишачий білок Setdb1 на 92% ідентичний людському SETDB1.

Картування

Номура та ін. (1994) зіставили ген SETDB1 з хромосомою 1 за допомогою панелі гібридного картографування соматичних клітин. За допомогою FISH та радіаційно-гібридного картографування, Harte та ін. (1999) локалізували ген до 1q21.

Функція гена

Використовуючи 3 типи експериментів, Ян та співавт. (2002) продемонстрували взаємодію між ESET та ERG. Оскільки ESET має еволюційно збережені домени SET, preSET та postSET, причетні до метилювання гістонів, Yang et al. (2002) перевірили здатність ESET метилювати ядра гістонів. Результати цих досліджень продемонстрували, що ESET є специфічною для метилтрансферази гістоном Н3 (див. 602810), і що мутації в ESET скасували його активність метилтрансферази. Ян та ін. (2002) припускають, що фактор транскрипції ERG може брати участь у регуляції транскрипції за допомогою метилювання гістону, опосередкованого ESET.

Ван та співавт. (2003) ідентифікували AM (ATF7IP; 613644) як клітинний білок HeLa, який очищався від SETDB1. Вони показали, що рекомбінантний мишачий АМ підвищував активність метилтрансферази рекомбінантного мишачого Setdb1 проти H3 lys9 (H3K9). Активність метилтрансферази рекомбінантного комплексу Am-Setdb1 була порівнянна з активністю ендогенного комплексу AM-SETDB1, очищеного від клітин HeLa. Am збільшився коефіцієнт обороту реакції за рахунок збільшення Vmax і зменшення Km. За відсутності Am головним продуктом Setdb1 був диметильований H3K9, а у присутності Am головним продуктом Setdb1 був триметильований H3K9. Ці результати були підтверджені невеликим інтерференційним РНК-опосередкованим нокдауном АМ у клітинах HEK293 та HeLa. Використання відновленої системи транскрипції хроматину показало, що Am також посилював активність репресії транскрипції Setdb1.

Мацуї та ін. (2010) показали, що H3K9-метилтрансфераза ESET та асоційований з Kruppel білок-1 (KAP1; 601742) необхідні для триметилювання H3K9 (H3K9me3) та мовчання ендогенних та інтродукованих ретровірусів спеціально в клітинах мишачих ембріональних стовбурів (ES). Крім того, тоді як ферментативна активність ESET є вирішальною для зв’язування гетерохроматинового білка-1 (HP1; 604478) та ефективного провірусного мовчання, метилтрансферази H4K20 Suv420h1 (610881) та Suv420h2 (613198) не потрібні для мовчання. Примітно, що в клітинах ES мишей, нульових для 3 метилтрансфераз ДНК (Dnmt1, 126375; Dnmt3a, 602769; Dnmt3b, 602900), зв’язування ESET та KAP1 та опосередкований ESET H3K9me3 підтримувались, а ERV (ендогенні ретровіруси) були мінімально знижені. Мацуї та ін. (2010) запропонували, що шлях, незалежний від метилювання ДНК, за участю KAP1 та ESET/ESET-опосередкованого H3K9me3, необхідний для провірусного мовчання протягом періоду на початку ембріогенезу, коли метилювання ДНК динамічно перепрограмується.

Цеол та ін. (2011) використовували модель меланоми даніо для тестування генів у періодично ампліфікованій області хромосоми 1 на здатність співпрацювати з BRAF (V600E) (164757.0001) та прискорювати меланому. Установлено, що SETDB1, фермент, який метилює гістон Н3 (див. 601128) на лізині-9 (H3K9), значно прискорює утворення меланоми у даніо. Імунопреципітація хроматину в поєднанні з масивно паралельним секвенуванням ДНК та експресією генів аналізує виявлені гени, включаючи гени HOX (наприклад, 142950), які транскрипційно не регулюються у відповідь на підвищений рівень SETDB1. Цеол та ін. (2011) дійшли висновку, що їх дослідження встановили SETDB1 як онкоген при меланомі та підкреслили роль хроматинових факторів у регуляції туморогенезу.

Часовнікарова та ін. (2015) використовували нелетальний прямий генетичний скринінг у майже гаплоїдних клітинах KBM7 для пошуку генів, необхідних для епігенетичної репресії в клітинах людини. Автори ідентифікували комплекс HUSH (глушитель-концентратор людини), що включає 3 білки, TASOR (FAM208A; 616493), MPP8 (611626) і перифілін (608150). Цей комплекс відсутній у дрозофіли, але зберігається від риби до людини. Втрата компонентів HUSH призвела до зниження H3K9me3 як в ендогенних геномних локусах, так і в ретровірусах, інтегрованих у гетерохроматин. Часовнікарова та ін. (2015) дійшли висновку, що їх результати свідчать про те, що комплекс HUSH рекрутується до геномних локусів, багатих H3K9me3, де для подальшого осадження H3K9me3 необхідний подальший набір метилтрансферази SETDB1 для підтримання транскрипційного мовчання.

Ван та співавт. (2020) повідомили, що дефіцит SETDB1, гістонметилтрансферази, яка опосередковує триметилювання гістону Н3 в лізині-9, бере участь у патогенезі запальних захворювань кишечника (IBD; 266600). Ван та співавт. (2020) виявили, що рівні SETDB1 знижуються у пацієнтів із ВЗК, а у мишей зі зниженим SETDB1 у стовбурових клітинах кишечника розвивається спонтанний термінальний ілеїт та коліт. SETDB1 захищає стабільність геному, а втрата SETDB1 у стовбурових клітинах кишечника вивільняє репресію ендогенних ретровірусів. Надмірна вірусна мімікрія, генерована мотивованими ендогенними ретровірусами, спровокувала Z-ДНК-зв’язуючий білок 1 (ZBP1; 606750) -незалежний некроптоз, який безповоротно порушив гомеостаз епітеліального бар’єру та сприяв запаленню кишечника. Нестабільність геному, реактивні ендогенні ретровіруси, підвищення регуляції ZBP1 та некроптоз спостерігались у пацієнтів із ВЗК. Фармацевтичне інгібування RIP3 (605817) показало лікувальний ефект у мишей з дефіцитом SETDB1, припускаючи, що спрямованість на некроптоз кишкових стовбурових клітин може представляти підхід для лікування тяжкої ВЗК.