Втрата ваги, навантаження сольовим розчином та натрійуретична пептидна система

Відділ кардіології, Медичний факультет, Університет Алабами в Бірмінгемі, Бірмінгем, штат Алабама

Атланта, кардіологія та первинна медична допомога, Науково-дослідний інститут Сент-Джозефа, Атланта, Джорджія

Відділ кардіології, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

Відділення анестезії, критичної допомоги та медицини болю, Масачусетська лікарня, Бостон, Массачусетс

Відділ кардіології, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

Кафедра біостатистики Університету Вандербільта, Нашвілл, Теннессі

Відділ кардіології, Єврейська загальна лікарня, Монреаль, Квебек, Канада

Відділ серцево-судинної медицини, Медична школа Перельмана при Університеті Пенсільванії, Філадельфія, Пенсильванія

Відділення анестезії, критичної допомоги та медицини болю, Масачусетська лікарня, Бостон, Массачусетс

Відділ ендокринології, діабету та гіпертонії, Медичний факультет, Бригам та жіноча лікарня, Бостон, Массачусетс

Відділ кардіології, клініка Майо, Рочестер, штат Міннесота

Відділ кардіології, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

Відділення анестезії, критичної допомоги та медицини болю, Масачусетська лікарня, Бостон, Массачусетс

Відділ кардіології, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

Шлунково-кишковий відділ, Медичний факультет, Массачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

Відділ серцево-судинної медицини, Університет Вандербільта, Нашвілл, Теннессі

Анотація

Передумови

В епідеміологічних дослідженнях ожиріння асоціювалося зі зниженням концентрації натрійуретичного пептиду (NP). Зниження вироблення НП може погіршити здатність людей з ожирінням реагувати на сольові навантаження, збільшуючи ризик гіпертонії та інших розладів. Ми висунули гіпотезу, що втрата ваги сприяє збільшенню вироблення NP до і після навантаження солі.

Методи та результати

Ми включили 15 осіб із ожирінням (середній ІМТ 45 ± 5,4 кг/м 2), які перенесли шлункове шунтування. До і через 6 місяців після операції випробовуваних госпіталізували до клінічного дослідницького центру та ввели внутрішньовенне введення фізіологічного розчину великого обсягу. Виконано ехокардіографію та серійний забір крові. Від передопераційного візиту до 6 місяців після операції середнє зниження ІМТ у випробовуваних становило 27%. Під час 6-місячного візиту рівні N-термінального передсердного NP (Nt-pro ANP) були на 40% вищими до, під час та після вливання сольового розчину, порівняно з рівнями, виміряними в ті ж моменти часу під час доопераційного візиту (P ANP, індукований фізіологічним вливанням (≈50%), був подібним як до, так і після операції (фізіологічний розчин, P BNP та Nt-pro BNP; Концентрації у спокої зросли на 50% та 31% відповідно після шунтування шлунка. Збільшення концентрації NP після операції супроводжувалося значним зниженням середнього артеріального тиску (P= 0,004) та частота серцевих скорочень (P Концентрації NP Більш високі концентрації NP можуть сприяти посиленню здатності справлятися з навантаженнями солі після втрати ваги.

Вступ

Ожиріння вражає більше третини дорослих людей в США 1 і є основним фактором серцево-судинної захворюваності та смертності. 2, 3 Значна частка серцево-судинного ризику у людей із ожирінням пояснюється розвитком артеріальної гіпертензії 4, 5, яка схиляє їх до підвищеного ризику фібриляції передсердь, ішемічної хвороби серця та інсульту. 6 Вважається, що аномальна обробка солі є одним із механізмів гіпертонії, пов’язаної з ожирінням. 7, 8

Натрійуретична пептидна система, основна система виведення солей у людини, діє як ендогенний антагоніст системи ренін-ангіотензин-альдостерон. 9 Первинними циркулюючими натрійуретичними пептидами є натрійуретичний пептид передсердь (ANP) та натрійуретичний пептид B-типу (BNP). 10 ANP виробляється переважно в передсердях, тоді як BNP походить як із передсердь, так і з шлуночків. 10, 11

У кількох попередніх дослідженнях було виявлено, що у людей, що страждають ожирінням, рівень натрійуретичного пептиду нижчий. 12, 13, 14 Виявлення нижчих натрійуретичних пептидів у пацієнтів із ожирінням є несподіваним, оскільки ожиріння сприяє збільшенню обсягу плазми та гіпертонії, які, як відомо, призводять до стресу та гіпертрофії лівого шлуночка. Ці умови повинні спричинити вивільнення натрійуретичного пептиду із серця. Таким чином, припускають, що особи з ожирінням можуть мати первинний «дефіцит натрійуретичного пептиду» 8, 13, що може сприяти розвитку гіпертонії.

Попередні дослідження були в основному спостережними і базувалися на вимірюванні рівня натрійуретичного пептиду, зібраного у осіб із випадковим споживанням солі. Оскільки рівні натрійуретичного пептиду залежать від умов навантаження, потрібні більш контрольовані фізіологічні дані. Відповідно, метою поточного дослідження було вивчити вісь натрійуретичного пептиду в контексті добре контрольованого фізіологічного стимулу (внутрішньовенна сольова інфузія) у людей із ожирінням, які в іншому випадку були здоровими. Ця конструкція дослідження також дозволила нам порівняти відносні наслідки втрати ваги та внутрішньовенної інфузії сольового розчину на рівні циркулюючого натрійуретичного пептиду.

Методи

Зразок дослідження

Координатор дослідження дослідив діаграми на відповідність групи пацієнтів, які були скеровані до центру ваги Массачусетської загальної лікарні для проведення шунтування шлункового шунтування Ру-ен-Й. Пацієнти, які відповідають вимогам, були проінформовані про деталі протоколу дослідження, включаючи необхідність 2 відвідувань сольової інфузії в Клінічному дослідницькому центрі (КРК) з інтервалом у 6 місяців. Слідчий лікаря дослідження перевіряв історію хвороби учасників дослідження, включаючи вживання ліків під час відвідування сольового протоколу. Випробовуваних просили вести детальний щоденник всієї їжі та напоїв, що споживаються за 48 годин до кожного навчального візиту, щоб оцінити їх харчовий статус.

Суб'єктів виключали, якщо вони мали щось із наступного: в анамнезі інфаркт міокарда, серцева недостатність або фракція викиду лівого шлуночка (ЛШ) 2 площі поверхні тіла (BSA)/хвилина нормального сольового розчину (0,9 мЕкв/мл) вводили протягом 2 годин. Кров'яний тиск, частоту серцевих скорочень та насичення киснем вимірювали кожні 20 хвилин під час вливання сольового розчину. BSA розраховували за алгоритмом Дюбуа (BSA (у м 2) = 0,20247 × висота (м) 0,725 × вага (кг) 0,425). Венозна кров відбиралася з початку безпосередньо перед початком інфузії та через 40, 80, 120 та 180 хвилин після початку інфузії.

Суб'єкти дослідження були повернуті до МРГ CRC через 6 місяців після шунтування шлунка та пройшли ідентичний протокол інфузії сольового розчину. Суб'єкти були виключені із заповнення другого протоколу фізіологічного розчину, якщо у них розвинулися ускладнення шлункового шунтування, включаючи значні переопераційні ускладнення (інфаркт міокарда, стійка фібриляція передсердь, сепсис або шлунково-кишкові кровотечі, що вимагають переливання крові> 2 одиниці).

Ехокардіограми

Ехокардіограми виконувались до та після вливання сольового розчину як на початковому, так і на шлунковому шунтуванні. Впродовж усього дослідження у кожного суб’єкта було чотири ехокардіограми. Інтерпретації проводили дослідники, засліплені до клінічного стану (до або після вливання сольового розчину, до або після операції). На двовимірних (2D) зображеннях на кожній ехокардіограмі були зроблені наступні стандартні заходи: товщина міжшлуночкової перегородки та задньої стінки (IVS та PWT), внутрішній діаметр лівого шлуночка в кінці діастоли та кінці систоли (LVID, LVIS) та лівому передсерді передньозадній діаметр (LA Dia) у парастернальному виді, обсяги лівого шлуночка (LV) з використанням модифікованого правила Сімпсона (апікальний 4-камерний та 2-камерний види), швидкості припливу мітрального E та A та час уповільнення E та мітральний кільцевий ранній діастолічний (e ′) Швидкість у бічному кільці. Ми не розрахували обсяги лівого передсердя через обмежені ехокардіографічні вікна у пацієнтів з важким ожирінням. Оцінку тиску наповнення лівого передсердя отримували кожні 20 хвилин протягом другої години інфузії, визначаючи відношення швидкості швидкого припливу міатрального діастолічного до кільцевої швидкості ранніх діастолічних мітралів. 15

Вимірювання натрійуретичного пептиду

Рівні Nt-proANP у плазмі крові вимірювали методом ІФА (proANP 1‐98; Biomedica Medizinprodukte GmbH & Co KG, Австрія). Рівні Nt-proBNP у плазмі крові вимірювали за допомогою електрохімілюмінесцентного імунологічного аналізу (Elecsys proBNP; Roche, Indianapolis, IN). Зрілий АНП вимірювали за допомогою внутрішнього імунологічного аналізу в клініці Мейо (Рочестер, Міннесота; Дж. Бернетт). Зрілий BNP вимірювали за допомогою імунологічного аналізу (Siemens, New York, NY). Коефіцієнти варіації в межах аналізу були

Таблиця 1. Базові характеристики зразка дослідження до та після шунтування

Характеристики Передобхідна хірургія (N = 18) Післяобхідна хірургія (N = 15)P ЦінностіВік, р43 ± 1145 ± 10НСЖінки,%8380НСІндекс маси тіла, кг/м 2 45 ± 5,433 ± 6,5

Фігура 1. A, Концентрації зрілих рівнів АНП у плазмі крові на початковому рівні та через 40, 80, 120 та 180 хвилин після початку сольової інфузії. Суцільна лінія з квадратами представляє суб’єктів хірургічного втручання перед шунтуванням, а пунктирна лінія з трикутниками - суб’єктів хірургічного лікування після байпасу. B, Концентрація рівнів Nt-pro ANP у плазмі крові на початковому рівні та через 40, 80, 120 та 180 хвилин після початку інфузії сольового розчину. Суцільна лінія з квадратами представляє суб’єктів хірургічного втручання перед шунтуванням, а пунктирна лінія з трикутниками - суб’єктів хірургічного лікування після шунтування. ANP вказує на передсердний натрійуретичний пептид; Nt-proANP, N-термінал pro-ANP.

Концентрації BNP у зрілому стані та Nt-proBNP у плазмі були 14 ± 3 пг/мл та 42 ± 9 пг/мл перед операцією шунтування шлунка та збільшувались до 32 ± 5 пг/мл та 107 ± 20 пг/мл (збільшувались на 50% та 31%), відповідно (P= 0,0009 та 0,0001) після операції. Циркулюючі концентрації BNP та Nt-proBNP під час вливання сольового розчину також були вищими після операції порівняно з попередньою операцією (малюнки 2A та 2B; P

Малюнок 2. A, Концентрації зрілих рівнів BNP у плазмі крові на початковому рівні та через 40, 80, 120 та 180 хвилин після початку інфузії сольового розчину. Суцільна лінія з квадратами представляє суб’єктів хірургічного втручання перед шунтуванням, а пунктирна лінія з трикутниками - суб’єктів хірургічного лікування після шунтування. B, Концентрації рівнів Nt-pro BNP у плазмі крові на початковому рівні та через 40, 80, 120 та 180 хвилин після початку вливання сольового розчину. Суцільна лінія з квадратами представляє суб’єктів хірургічного втручання перед шунтуванням, а пунктирна лінія з трикутниками - суб’єктів хірургічного лікування після шунтування. BNP вказує натрійуретичний пептид B-типу; Nt-proBNP, N-термінал pro-BNP.

Ехокардіографічні вимірювання, отримані під час візитів до та після обходу, описані в таблиці 2. Через обмеження у скануванні вікон та низьку якість зображення, інтерпретовані ехокардіограми були отримані у 12 з 15 пацієнтів. Трансмітральний Е збільшився з 76 ± 19 см/с при попередньому байпасі до 83 ± 19 см/с під час відвідування після байпасного хірургічного втручання, в той час як у трансмітральному А. не зафіксовано значного збільшення. Середня внутрішня індивідуальна зміна трансмітрального Е становила 15 см/с, з 95% довірчим інтервалом від 3 до 26 см/с. Збільшення трансмітрального Е було значним для ефектів сольового розчину (P= 0,005) та хірургічне втручання (P= 0,002). Також спостерігалося значне збільшення ранньої діастолічної мітральної кільцевої швидкості e ′ (P= 0,02 для ефекту від операції). Однак відношення E/e ′ після операції не змінювалось (табл. 2). Діаметр лівого передсердя продемонстрував тенденцію до зменшення при відвідуванні після обходу (P= 0,3).

Таблиця 2. Ехокардіографічні заходи у пацієнтів із ожирінням до та після введення фізіологічного розчину під час передоб’їдної та післяоб’їдної хірургічної допомоги

Попередній обхідP ЦінностіPre SalinePost SalinePre SalinePost SalineSaline Effect Хірургічний ефектLVEDV, мл79 ± 1384 ± 1480 ± 1387 ± 140,0010,3LVESV, мл31 ± 730 ± 931 ± 630 ± 70,50,7LVEF,%60 ± 5,265 ± 5,961 ± 4,766 ± 4,00,0020,4СВ, мл47 ± 854 ± 949 ± 157 ± 9 16 Однак ми відзначали подібну відсутність збільшення після 8 годин спостереження. 17 Таким чином, ми очікуємо, що зміни BNP, пов'язані з хірургічним втручанням, швидше за все, будуть значно більшими, ніж будь-які зміни, спричинені сольовим розчином, навіть протягом більш тривалих періодів спостереження.

За той же період ми відзначили приблизно в 2 рази збільшення рівня Nt-proANP. Хоча BNP локалізується з ANP у секреторних гранулах, 18 його вивільнення може регулюватися по-різному, тим самим роблячи реакцію на завантаження солі більш мінливою. 19, 20

Декілька епідеміологічних досліджень повідомили про нижчі концентрації натрійуретичного пептиду в циркулюючому середовищі у людей із ожирінням. 12, 14 Однак ці дослідження були спостережними і обмежувались єдиною часовою точкою вимірювання натрійуретичних пептидів. Наскільки нам відомо, лише в одному попередньому дослідженні було вивчено зв'язок ожиріння з концентрацією натрійуретичного пептиду, спричиненої солями. Licata та його колеги виявили зниження концентрації ANP у солі навантаження у 9 осіб із ожирінням у порівнянні з 10 худими контролями. 21 Вони не вивчали вплив втрати ваги на натрійуретичну пептидну систему. Таким чином, це дослідження є першим, що надає серійні фізіологічні дані одних і тих самих людей протягом часу.

Одним із запропонованих механізмів зниження концентрації натрійуретичного пептиду при ожирінні є відносна велика кількість рецепторів кліренсу натрійуретичного пептиду (NPR ‐ C) у жировій тканині. 13, 22 Підвищений рівень інсуліну також пов'язаний із підвищеною експресією NPR ‐ C у осіб із ожирінням. 23 З іншого боку, рівні Nt-proANP та Nt-proBNP у плазмі знижуються при ожирінні до рівня, подібного до рівня зрілих пептидів. Оскільки відомо, що пропептиди не зв’язуються з NPR ‐ C, порушення синтезу або секреції, ймовірно, відіграє роль при ожирінні.

Сильні сторони нашого дослідження включають серійні фізіологічні оцінки до та після баріатричної хірургії. Процедура шлункового шунтування забезпечувала значну ступінь втрати ваги (≈27% середньої зміни ІМТ), тоді як введення нормального фізіологічного розчину забезпечувало гострий стимул для викликання гострих реакцій натрійуретичного пептиду. Таким чином, ми змогли порівняти відносні наслідки втрати ваги та вливання сольового розчину, причому кожна особа виконувала функції власного контролю. Цей проект дослідження зводить до мінімуму незрозумілість від джерел варіацій натрійуретичного пептиду, які можуть корелювати з ІМТ. Ми провели післяопераційну оцінку через 6 місяців після операції, щоб переконатись, що гострі гемодинамічні зміни після операції зникли і пацієнти досягли більшої частини очікуваної втрати ваги. Швидкість мітральної кільцевої ранньої діастолічної (e ′) у бічній кільці була прийнята як показник діастолічної функції 24, 25, і ми мали значне покращення e ′, що свідчить про поліпшення розслаблення міокарда. Наші ехокардіографічні результати відповідають нещодавно опублікованому мета-аналізу, який демонструє переваги баріатричної хірургії на діастолічну функцію. 26

Підводячи підсумок, наше дослідження наводить докази зміни в натрійуретичному пептиді “встановленої точки” зі зниженням ваги. Ці висновки підкреслюють потенційну роль “дефіциту натрійуретичного пептиду” у захворюваннях, пов’язаних із ожирінням, таких як гіпертонія та серцева недостатність. Можна також припустити, що скасування «дефіциту натрійуретичного пептиду» може зіграти певну роль у поліпшенні артеріального тиску та серцевої діяльності після схуднення.

Подяка

Автори дякують працівникам Клінічного дослідницького центру Массачусетської лікарні.

Джерела фінансування

Це дослідження було підтримано такими грантами: R01 HL102780, R21 DK092909 та 1 UL1 RR025758‐01 від Національних інститутів охорони здоров’я та Національного центру дослідницьких ресурсів. Дослідження також було підтримано грантом Фонду LeDucq.