Втрата молекули сполучної адгезії A сприяє розвитку важкого стеатогепатиту у мишей на дієті з високим вмістом насичених жирів, фруктози та холестерину

Приналежності

1 Відділ хвороб органів травлення, Медичний факультет, Національний центр приматів Єрк, Університет Еморі, Атланта, штат Джорджія; Медичний центр Атланти, штат Декатур, штат Джорджія. Електронна адреса: [email protected].
2 доктор філософії Інститут прикладних наук Пателя, Університет науки і техніки ім. Чаротара, Гуджарат, Індія.
3 Мікробіологія та імунологія, Національний центр приматів Єрк, Університет Еморі, Атланта, Джорджія.
4 Відділ захворювань органів травлення, Медичний факультет, Національний центр приматів Єрк, Університет Еморі, Атланта, Джорджія.
5 Медичний центр Атланти, штат Декатур, штат Джорджія.
6 Відділ захворювань органів травлення, Медичний факультет, Національний центр приматів Єрк, Університет Еморі, Атланта, штат Джорджія; Медичний центр Атланти, штат Декатур, штат Джорджія.
7 Кафедра патології та лабораторної медицини, Національний центр приматів Єркеса, Університет Еморі, Атланта, Джорджія.
8 відділення кардіології лікарні Женьмінь Університету Ухань, Ухань, Китай; Інститут серцево-судинних досліджень лікарні Женьмінь Університету Ухань, Ухань, Китай.
9 Кафедра гастроентерології лікарні Женьмінь Університету Ухань, Ухань, Китай.
10 Кафедра патології Мічиганського університету, Ен-Арбор, штат Мічиган.
11 Відділ захворювань органів травлення, Медичний факультет, Національний центр приматів Єрк, Університет Еморі, Атланта, Джорджія; Медичний центр Атланти, штат Декатур, штат Джорджія. Електронна адреса: [email protected].

PMID: 27342212
PMCID: PMC5037035
DOI: 10.1053/j.gastro.2016.06.022

Безкоштовна стаття PMC

Автори

Приналежності

1 Відділ хвороб органів травлення, Медичний факультет, Національний центр приматів Єрк, Університет Еморі, Атланта, штат Джорджія; Медичний центр Атланти, штат Декатур, штат Джорджія. Електронна адреса: [email protected].
2 доктор філософії Інститут прикладних наук Пателя, Університет науки і техніки ім. Чаротара, Гуджарат, Індія.
3 Мікробіологія та імунологія, Національний центр приматів Єрк, Університет Еморі, Атланта, Джорджія.
4 Відділ захворювань органів травлення, Медичний факультет, Національний центр приматів Єрк, Університет Еморі, Атланта, Джорджія.
5 Медичний центр Атланти, штат Декатур, штат Джорджія.
6 Відділ захворювань органів травлення, Медичний факультет, Національний центр приматів Єрк, Університет Еморі, Атланта, штат Джорджія; Медичний центр Атланти, штат Декатур, штат Джорджія.
7 Кафедра патології та лабораторної медицини, Національний центр приматів Єркеса, Університет Еморі, Атланта, Джорджія.
8 відділення кардіології лікарні Женьмінь Університету Ухань, Ухань, Китай; Інститут серцево-судинних досліджень лікарні Женьмінь Університету Ухань, Ухань, Китай.
9 Кафедра гастроентерології лікарні Женьмінь Університету Ухань, Ухань, Китай.
10 Кафедра патології Мічиганського університету, Ен-Арбор, штат Мічиган.
11 Відділ захворювань органів травлення, Медичний факультет, Національний центр приматів Єрк, Університет Еморі, Атланта, штат Джорджія; Медичний центр Атланти, штат Декатур, штат Джорджія. Електронна адреса: [email protected].

Анотація

Передумови та цілі: Існують дані клінічних досліджень, що порушена проникність епітелію кишечника сприяє розвитку неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), але точні механізми не ясні. Миші з порушенням гена (F11r), що кодує сполучну молекулу A адгезії (JAM-A), мають дефекти проникності епітелію кишечника. Ми використовували цих мишей для вивчення того, як порушення епітеліального бар’єру кишечника сприяє НАСГ.

Методи: Самців мишей C57BL/6 (контроль) або F11r (-/-) годували протягом 8 тижнів звичайною дієтою або дієтою з високим вмістом насичених жирів, фруктози та холестерину (HFCD). Тканини печінки та кишечника збирали та аналізували за допомогою гістології, кількісної ланцюгової реакції зворотної транскрипції полімерази та проточної цитометрії. Кишкову епітеліальну проникність оцінювали у мишей шляхом вимірювання проникності для флуоресцентно міченого декстрану. Мікробіоти кишечника аналізували за допомогою секвенування 16S рибосомної РНК. Ми також проаналізували зразки біопсії з проксимальних відділів товстої кишки 30 пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки (NAFLD) та 19 пацієнтів без NAFLD (контрольних), які проходили спостережну колоноскопію.

Результати: Миші F11r (-/-), які годували HFCD, але не нормальну дієту, розвивали гістологічні та патологічні особливості важкого стану NASH, включаючи стеатоз, часткове запалення, гепатоцелюлярне балонування та фіброз, тоді як контрольні миші, які годували HFCD, розвивали лише помірний стеатоз. Цікаво, що не було різниці у масі тіла, співвідношенні ваги печінки: маси тіла або гомеостазу глюкози між контрольними та мишами F11r (-/-), які годували HFCD. У цих мишей пошкодження печінки асоціювалося зі значним збільшенням запалення слизової, порушенням щільних з’єднань та проникністю епітелію кишечника для бактеріальних ендотоксинів, порівняно з контрольними мишами або мишами F11r (-/-), які харчувались нормальним харчуванням. HFCD призвів до значного збільшення запальних мікробних таксонів у мишей F11r (-/-) порівняно з контрольними мишами. Введення пероральних антибіотиків або секвестрація бактеріальних ендотоксинів із севеламером гідрохлоридом зменшило запалення слизової оболонки та відновило нормальну гістологію печінки у мишей F11r (-/-), які отримували HFCD. Рівень білка та транскрипту JAM-A був значно нижчим у слизовій оболонці кишечника пацієнтів із НАЖХП, ніж без НАЖХП; знижена експресія JAM-A корелювала зі збільшенням запалення слизової.

Висновки: У мишей з дефектами проникності епітелію кишечника після HFCD розвивається важчий стеатогепатит, ніж у контрольних мишей, а тканини товстої кишки у пацієнтів з НАЖХП мають нижчий рівень JAM-A та вищий рівень запалення, ніж у суб'єктів без НАЖХП. Ці висновки вказують на те, що бар’єрна функція кишкового епітелію та мікробний дисбіоз сприяють розвитку НАСГ. Відновлення цілісності кишкового бар’єру та маніпуляції мікробіотою кишечника можуть бути розроблені як терапевтичні стратегії для пацієнтів з НАСГ.

Ключові слова: Транслокація бактерій; Клаудін-4; Окклюдін.

Заява про конфлікт інтересів

Усі автори не заявляють суперечливих інтересів.