Вплив ожиріння на поглинання пухлини глюкозою при раку молочної залози та легенів

Брукс П. Лейтнер, BS, Рейчел Дж. Перрі, доктор філософії, Вплив ожиріння на поглинання пухлини глюкозою при раку молочної залози та легенів, Спектр раку JNCI, том 4, випуск 2, квітень 2020 р., Pkaa007, https://doi.org/10.1093/jncics/pkaa007

вплив

Анотація

Ожиріння призводить до збільшення захворюваності та погіршення клінічного прогнозу у більш ніж 10 типів раку. Парадоксально, але ожиріння може забезпечити захист від поганих наслідків при раку легенів. Механізми зв’язку ожиріння та раку не з’ясовані до кінця, а змінений метаболізм глюкози є перспективним кандидатом. За допомогою зображень 18F-фтородезоксиглюкози з позитронно-емісійною томографією/комп’ютерною томографією з Архіву зображень раку ми дослідили взаємозв’язок між індексом маси тіла (ІМТ) та метаболізмом глюкози у кількох видах раку. У 188 пацієнтів (середній ІМТ [SD] = 27,7 [5,1], діапазон = 17,4–49,3 кг/м 2), більший ІМТ був пов’язаний з більшим поглинанням глюкози пухлиною при раку молочної залози (r = 0,36; P = .02) та з знизити споживання глюкози пухлиною при недрібноклітинному раку легенів (r = -0,26; P = .048), використовуючи двосторонні кореляції Пірсона. Ніяких взаємозв’язків не спостерігалося при саркомі м’яких тканин або плоскоклітинному раку. Використовуючи відкриту базу даних Національного інституту раку, ми демонструємо змінений метаболізм глюкози пухлини як потенційний механізм шкідливого та захисного впливу ожиріння на рак молочної залози та легенів відповідно.

Ожиріння, яке в даний час вражає 35–40% дорослих у Сполучених Штатах (1), корелюється із збільшенням захворюваності та погіршенням клінічних результатів у більш ніж 10 різних типах раку (2). Механізми, пов’язані з ризиком розвитку раку, пов’язаного з ожирінням, в даний час недостатньо чітко визначені, але змінений метаболізм глюкози характерний як для збільшення індексу маси тіла (ІМТ) (3), так і для раку (4–7). Існують різні метаболічні механізми між типами пухлин на клітинному рівні (8, 9). Епідеміологічні дані натякають на відмінності на рівні населення: ожиріння у багатьох випадках згубне (10), але, здавалося б, захисне при раку легенів (11).

Оскільки схильність пухлини до глюкози лежить в основі використання 18 F-фтородезоксиглюкозної позитронно-емісійної томографії/комп’ютерної томографії (18 F-FDG PET/CT), ми використовували зображення ПЕТ та КТ для дослідження метаболізму глюкози пухлини у пацієнтів із чотирма типами раку: голова та плоскоклітинний рак шиї (HNSCC) (12), саркома м’яких тканин (STS) (13), рак молочної залози (14, 15) та недрібноклітинний рак легенів (NSCLC) (16–21). Використовуючи базу даних з відкритим кодом, що фінансується Національним інститутом раку, The Arch Imaging Archive (TCIA) (22), ми провели ретроспективний аналіз поперечного перерізу для вивчення поглинання пухлини глюкози (TGU) у пацієнтів з раком, асоційованим із ожирінням та не залежним від ожиріння.

Були вивчені всі пацієнти з ПЕТ/КТ 18 F-FDG, стать, зріст і вага, доступні від TCIA. Усі суб’єкти надали інформовану згоду відповідно до інституційної комісії з огляду кожного сайту. Якщо було доступно декілька зображень, для мінімізації наслідків терапії на пухлину використовували найперше ПЕТ та КТ. Аналіз потужності для кореляції (β = 0,20 та α = 0,05) вимагав мінімум 29 пацієнтів, таким чином було проаналізовано чотири типи пухлин з не менше 29 унікальними ПЕТ та КТ пацієнтів. Клінічні параметри, такі як стадія пухлини та ліки, були недоступні.

Зображення ПЕТ та КТ завантажували у ImageJ (NIH, Bethesda, MD, USA) за допомогою програми відкритого перегляду PET-CT Viewer (23), а тканини аналізували з використанням підходу з фіксованим обсягом (24). Коротко, сфери фіксованого обсягу були намальовані для вимірювання максимального поглинання глюкози в пухлині, скелетних м’язах (дельтоподібний, підшкірний або квадрицепс), печінці, селезінці та підшкірній та надключичній жировій тканині. Були розраховані стандартизовані значення поглинання (SUV) (25). Оскільки ІМТ сам по собі пов’язаний із позашляховиком у пацієнтів із ожирінням, формулу Джанмахастіана використовували для розрахунку та корекції розрахункової худорлявої маси тіла (26). Первинною кінцевою точкою був коригований LBM позашляховик (SUL) (у г/мл) пухлин відповідно до ІМТ (у кг/м 2). Вибрано максимальний SUL, щоб уникнути проблем із частковими ефектами обсягу.

Двосторонні кореляції Пірсона використовували для вимірювання ІМТ проти TGU. Двосторонній ANOVA був використаний з тестом багаторазового порівняння Тукі для вивчення відмінностей у TGU між типами раку, між тканинами та між статями. Дані були проаналізовані в GraphPad Prism 7.0 (Сан-Дієго, Каліфорнія, США), і там, де це застосовано, використовувались рекомендації щодо звітності REMARK (27). Статистичну значимість визначали як значення Р менше, ніж 0,05.

Повідомлялося про стать, зріст, вагу, ІМТ, приблизний показник ЗСМ та прогнозований відсоток жиру в організмі (% БФ) (Додаткова таблиця 1, доступна в Інтернеті). Серед 97 жінок та 91 чоловіка ІМТ коливався від 17,4% до 49,3 кг/м 2 (середнє значення [SD] = 27,7 [5,1]), а% BF коливався від 11,1% до 55,5%. Багато зображень STS PET та CT були зроблені з пояса вниз, а деякі зображення раку молочної залози були зроблені зверху L3, таким чином, за оцінками,% BF неможливо розрахувати методом рівня хребців L3 (28).

Дані ПЕТ та КТ виявили позитивну кореляцію між ІМТ та TGU при раку молочної залози (r = 0,36; P = .02), але негативну кореляцію у NSCLC (r = −0,26; P = .048) (рис. 1). У цих когортах ми розрахували співвідношення цілі та фону, де позашляховик пухлини ділився на позашляховик у низхідній аорті. Кореляція Пірсона між співвідношенням цілі та фону та ІМТ для раку молочної залози (r = 0,25; P = .13) та НМРЛ (r = -0,34; P Рисунок 1). TGU HNSCC був вищим, ніж при раку молочної залози (P Рисунок 2). STS TGU був вищим, ніж TGU раку молочної залози (P = .002) (рис. 2). Це може бути пов’язано з більшою часткою чоловіків у групі HNSCC (17,1% жінок) та STS (52,9% жінок) у порівнянні зі 100% когортою раку молочної залози у жінок, оскільки чоловіки мали більш високе споживання глюкози майже у всіх тканинах (додатковий Таблиця 2, доступна в Інтернеті). Це спостереження, ймовірно, відображає вищий рівень метаболізму у чоловіків (29).

Наші результати не демонструють статистично значущої кореляції ІМТ з ТГУ при СТС (35), але попередні звіти вказують на слабкий зв'язок між тяжкістю СТС та ожирінням (36, 37). Ми не виявили кореляції між ІМТ та позашляховиком у HNSCC, підтверджуючи попереднє дослідження, яке демонструє, що навіть на тлі діабету ожиріння саме по собі не корелює з ризиком HNSCC (38). Хоча наші результати не можуть підтвердити, що TGU змінюється ожирінням, це дослідження дає потенційне пояснення ролі ожиріння у ризику та прогресуванні раку у пацієнтів з широким спектром ІМТ. Проте обмежений обсяг вибірки, можливо, зменшив потужність нашого дослідження.

Вплив на стан здоров'я та стан лікування тут вивчити не можна. Хронічна гіперглікемія, вищий рівень циркулюючого інсуліну, посилення запалення, підвищений рівень глюкокортикоїдів та інші пов’язані механізми системного метаболізму глюкози у пацієнтів із ожирінням можуть впливати на прогресування пухлини (39). Ці та інші фактори, пов’язані з ожирінням, можуть зменшити TGU при НДКРЛ та зменшити ризик (40) та покращити виживання (41) на всіх стадіях та гістологічних підтипах раку легенів (42). Хіміотерапія може збільшити або зменшити поглинання FDG пухлини та імунних клітин (43). Антидіабетична терапія [метформін (44) та інгібітори SGLT2 (45)] також може зменшити TGU при множинних видах раку.

Підводячи підсумок, метаболізм глюкози пухлини був згубним та захисним для ІМТ відповідно при раку молочної залози та легенів. Публічно доступні зображення ПЕТ та КТ були отримані через Національний інститут раку TCIA та проаналізовані у вільному програмному забезпеченні з відкритим кодом, демонструючи зростаючу корисність спільних ресурсів в онкології. Незважаючи на обмеженість доступності клінічної інформації, ми виділили передбачуваний фізіологічний механізм впливу ожиріння на агресивність різних типів пухлин. Потенційні дослідження повинні бути розроблені з урахуванням клінічних параметрів для кращої характеристики нерегульованого метаболізму глюкози.

Фінансування

Це дослідження було підтримане грантами Служби охорони здоров’я США (K99/R00 CA-215315, P50 CA121974-11A1, CTSA UL1TR000142, P30 DK045735), Національного інституту охорони здоров’я, навчальної програми підготовки вчених-медиків T32GM007205 та Єльського центру раку Премія за інновації.

Примітки

Фінансист не грав жодної ролі в розробці дослідження; збір, аналіз та інтерпретація даних; написання рукопису; та рішення про подання рукопису для публікації.

Конфлікт інтересів: відсутні.

Вклад автора: Концептуалізація: BPL та RJP; Курація даних: BPL; Формальний аналіз: BPL; Придбання фінансування: RJP; Розслідування: BPL; Методологія: BPL; Візуалізація: BPL; Написання, оригінальний проект: BPL; Написання, рецензування та редагування: BPL та RJP.

Ми хотіли б подякувати Ілану Талу за допомогу в обробці зображень та вдосконаленні програмного забезпечення.