Вплив їжі на фармакокінетику перорального флураланера у собак

Анотація

Передумови

Флураланер - це новий системний ектопаразитицид для собак, що забезпечує боротьбу з блохами та кліщами тривалої дії після одноразового прийому всередину. Харчування може впливати на фармакокінетику пероральних препаратів. Це дослідження досліджувало вплив одночасного годування на фармакокінетику флураланера.

Методи

Дванадцять біглів, що голодували або годували, отримували одноразове пероральне введення 25 мг флураланера/кг маси тіла в жувальних таблетках. Зразки плазми збирали протягом декількох періодів часу після обробки для аналізу концентрації флураланера. Клінічні спостереження проводились на всіх собаках через рівні проміжки часу протягом усього дослідження.

Результати

Флураланер легко всмоктувався у собак, що голодували та годували, вводили їх у дозі 25 мг/кг БТ із подібним середнім tmax для обох груп. У годуючих собак AUC та Cmax були збільшені порівняно з собаками, що голодували, у 2,5 та 2,1 рази відповідно. Різниця в AUC та Cmax між групами, що годували та голодували, була статистично значущою. Жодних небажаних явищ не спостерігалося після перорального прийому флураланеру собакам, що голодували та годували.

Висновки

Флураланер значною мірою всмоктується у собак, що голодують і годують. Введення жувальних таблеток флураланера з їжею значно підвищує біодоступність.

Передумови

Флураланер - це нова інсектицидна та акарицидна сполука із системним введенням, яка забезпечує тривалу ефективність після перорального прийому собакам. Флураланер належить до нового класу сполук - ізоксазолінів. Польове дослідження показало, що одна доза флураланера, що застосовується перорально собакам, забезпечує принаймні дванадцять тижнів боротьби з блохами та кліщами [1]. Тривала активність пропонує більш зручне лікування щомісячних процедур боротьби з блохами та кліщами з потенційною перевагою комплаєнс, зменшуючи ризик захворювань, що передаються переносниками.

Годування впливає на фізіологію шлунково-кишкового тракту і, отже, може впливати на фармакокінетику одночасно введеного препарату через зменшення, затримку, збільшення або прискорене всмоктування; крім того, існують препарати без харчової взаємодії [2–4]. Змінена фармакокінетика може вплинути на клінічну активність флураланера [3, 4]. Наприклад, збільшення абсорбції у годується тварини може призвести до тривалого періоду ефективності. Введення таблеток флураланера під час годування або приблизно під час годування може бути варіантом, вибраним деякими власниками собак для полегшення введення жувальної таблетки. Ефект ліків та їжі не може бути передбачений на науковій основі, і для вивчення можливих ефектів потрібні спеціальні дослідження [2–4]; тому це дослідження було проведено для оцінки впливу їжі на фармакокінетичний профіль жувальних таблеток флураланера.

Методи

Це дослідження було проведено відповідно до німецького законодавства про захист тварин, і етичне схвалення було отримано до початку дослідження (посилання на авторизацію 23 177-07/G 08-4-003). Собак утримували в приміщенні в загонах з герметичною підлогою та розміщували в індивідуальному порядку до 3 днів після прийому таблеток. Вони мали доступ до води ad libitum протягом усього періоду дослідження їх годували стандартною дієтою для собак (Bosch Tiernahrung GmbH & Co. KG; сухий корм для дроблення; склад: білок 21%, жир 6%, сира клітковина 7%, сира зола 6%, волога 10%). 12 здорових біглів було виділено або одному з них годували або постив досліджувана група шляхом сортування собак за статтю за зростанням маси тіла та почергового віднесення собак до групи (табл. 1).

Всім собакам одноразово вводили 25 мг флураланера/кг маси тіла на 0 день із використанням жувальних таблеток, що містять флураланер. Жувальні таблетки вирізали для досягнення індивідуальної цільової дози. Таблетки клали на задню частину язика і стимулювали ковтання невеликою кількістю водопровідної води.

Обидві групи голодували протягом 25 годин перед введенням флураланера. Собаки в годували групі пропонували половину нормального добового раціону їжі за 15 хвилин до прийому флураланера, а решту половини добового раціону їжі пропонували цим собакам відразу після введення. Собаки в постив Група отримувала жувальні таблетки Флураланер, що вводяться перорально, без годування і залишалася без годування ще 8 годин. Протягом будь-якого клінічного дослідження протягом усього дослідження спостерігали за собаками регулярні інтервали часу. Керівник ветеринарного дослідження оцінював будь-які клінічні висновки на їх зв'язок із лікуванням флураланером. Усі висновки, пов’язані з лікуванням, були класифіковані як побічні явища.

Зразки крові для визначення концентрації флураланера у плазмі крові збирали до прийому таблеток і через 2, 4 та 8 годин, а потім 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84 та Через 91 день після прийому таблетки. Точки відбору крові брали на основі попередніх фармакокінетичних даних (неопубліковані спостереження), щоб охопити початкове швидке всмоктування, перерозподіл та тривале виведення протягом 13 тижнів після перорального лікування. Концентрації флураланера в плазмі крові визначали за допомогою автоматизованої твердофазної екстракції, поєднаної з рідинною хроматографією з мас-спектрометрією (Online-SPE - ВЕРХ/МС/МС; нижня межа кількісного визначення 5 нг/мл). Біоаналітичний метод був затверджений на основі нормативних вказівок [5, 6].

Оцінка фармакокінетики Флураланера базувалася на плазмовій концентрації вихідної сполуки для площі під кривою від часу 0 до останньої точки відбору проб, пов’язаної з кількісно вимірюваною концентрацією (91 день після введення, AUC0-91d), максимальною концентрацією в плазмі (Cmax) і час до Cmax (tmax). Фармакокінетичні параметри розраховувались за допомогою некомпонентних методів (WinNonlin 5.2.1, Pharsight, Mountain View, California). AUC0-91d розраховували за допомогою лінійного трапецієподібного методу.

Вплив їжі на фармакокінетику флураланера розраховували шляхом порівняння середніх значень AUC0-91d та Cmax обох груп за наступними співвідношеннями: AUC0-91d (годували)/AUC0-91d (натще) або Cmax (годували)/Cmax ( постив). Статистика (мова SAS®: Довідник, версія 9.3, SAS Institute Inc., Кері, штат Північна Кароліна, США) була розрахована з використанням окремої собаки як експериментальної одиниці.

Результати і обговорення

Перорально введений флураланер легко всмоктувався (середній Tmax 1 день) як у собак, що голодували, так і вгодованих, і його можна було виміряти в обох групах протягом усього періоду дослідження (рис. 1). Розрахункове співвідношення AUC0-91d між двома групами становило 2,5, а співвідношення Cmax - 2,1; AUC0-91d та Cmax були значно вищими у групі, що годувалась (табл. 2). Натомість tmax не суттєво відрізнявся між обома досліджуваними групами (табл. 2). Багато препаратів, які виявляють взаємодію з їжею як підвищене всмоктування, також виявляють уповільнене всмоктування [2]. У цьому дослідженні схожість між групами, що годували та натощак, у часі досягнення максимальних концентрацій у плазмі крові вказує на те, що всмоктування флураланера і, отже, настання паразицидного ефекту не затримується через годування.

Середня концентрація флураланера у плазмі крові (± стандартне відхилення) після перорального прийому (25 мг/кг) собакам, що голодували або годували.