Вплив антибіотиків та ризик набору ваги та ожиріння: протокол систематичного огляду

Хайді Даттон

1 Відділ ендокринології та метаболізму, Університет Оттави, Отава, Канада

2 Дослідницький інститут лікарні Оттави, Оттава, Онтаріа, Канада

3 Школа епідеміології, громадського здоров'я та профілактичної медицини, медичний факультет, Університет Оттави, Оттава, Канада

4 Лікарня Оттави, 1967 рік, Ріверсайд-Драйв, містечко Ріверсайд, 4 поверх, Оттава, ON K1H 7W9, Канада

Мері-Енн Дойл

1 Відділ ендокринології та метаболізму, Університет Оттави, Отава, Канада

2 Дослідницький інститут лікарні Оттави, Оттава, Онтаріа, Канада

4 Лікарня Оттави, 1967 рік, Ріверсайд-Драйв, містечко Ріверсайд, 4 поверх, Оттава, ON K1H 7W9, Канада

C. Аріанна Бучан

4 Лікарня Оттави, 1967 рік, Ріверсайд-Драйв, містечко Ріверсайд, 4 поверх, Оттава, ON K1H 7W9, Канада

5 Відділ інфекційних хвороб, Університет Оттави, Отава, Канада

Шухіба Мохаммед

6 Школа кінетики людини, Факультет наук про здоров'я, Університет Оттави, Оттава, Онтаріа Канада

Крісті Б. Адамо

6 Школа кінетики людини, Факультет наук про здоров'я, Університет Оттави, Оттава, Онтаріа Канада

7 кафедра педіатрії, медичний факультет, Університет Оттави, Оттава, Канада

Різа Шорр

4 Лікарня Оттави, 1967 рік, Ріверсайд-Драйв, містечко Ріверсайд, 4 поверх, Оттава, ON K1H 7W9, Канада

Дін А. Фергуссон

2 Дослідницький інститут лікарні Оттави, Оттава, Онтаріа, Канада

4 Лікарня Оттави, 1967 рік, Ріверсайд-Драйв, містечко Ріверсайд, 4 поверх, Оттава, ON K1H 7W9, Канада

Пов’язані дані

Обмін даними не застосовується до цієї статті, оскільки під час поточного дослідження набори даних не створювались та не аналізувались.

Анотація

Передумови

Поширеність ожиріння зростає у всьому світі, і зростає інтерес до кращого окреслення ролі мікробіома кишечника людини в цьому явищі. Характерні для ожиріння особливості мікробіому кишечника спостерігалися як в дослідженнях на людях, так і на тваринах, і ці варіації, схоже, відіграють причинну роль у збільшенні маси тіла. Є дані, що антибіотики можуть змінювати склад і різноманітність мікробіома кишечника, і це може сприяти зміні маси тіла. Основною метою пропонованого систематичного огляду є оцінка та синтез наявних доказів, що оцінюють можливий зв'язок між вживанням антибіотиків, збільшенням маси тіла та ожирінням.

Методи

Буде проведений комплексний пошук баз даних MEDLINE та EMBASE. Будуть включені як рандомізовані, так і нерандомізовані дослідження (за винятком повідомлень про випадки) у новонароджених, дітей, дорослих та вагітних жінок. Цікавий вплив представляють антибіотики будь-якого типу, тривалості та шляху, вказані для будь-яких показань. Усі включені дослідження повинні мати порівняльну групу. Основними результатами є розвиток надмірної ваги та ожиріння. Вторинними результатами є відсоток зміни ваги від вихідного рівня та зміна індексу маси тіла або окружності талії. Додатковими вторинними результатами у вагітних є збільшення ваги вагітності, утримання ваги після пологів, вага дітей при народженні, вага у дитинстві та ожиріння. Буде виконано ризик упередженості включених випробувань. Двоє рецензентів самостійно перевіряють та виконують витяг даних.

Обговорення

Цей систематичний огляд узагальнить наявні факти, що оцінюють зв'язок між вживанням антибіотиків, збільшенням маси тіла та ожирінням, та полегшить виявлення важливих прогалин та невизначеностей у літературі.

Систематична реєстрація огляду

Електронний додатковий матеріал

Інтернет-версія цієї статті (doi: 10.1186/s13643-017-0565-9) містить додаткові матеріали, доступні для авторизованих користувачів.

Передумови

Показано, що введення антибіотиків впливає на склад мікробіому кишечника людини [15–18]. Наприклад, Jakobsson et al. встановили, що введення кларитроміцину та метронідазолу для лікування інфекції helicobacter pylori у шести осіб призвело до змін у мікробних спільнотах кишечника та що зміни у складі мікробіоти кишечника зберігались у деяких учасників протягом 4 років після лікування [17]. Не дивно, що різні класи антибіотиків пов’язані з відмітними змінами мікробіоти кишечника [16]. Враховуючи такий ймовірний вплив антибіотиків на склад мікробіому кишечника, припускають, що застосування антибіотикотерапії у людей може сприяти збільшенню поширеності ожиріння [19, 20].

Попередні оглядові огляди та документи з висновками цитували спостережні дослідження серед новонароджених та педіатричних груп, що свідчать про зв'язок між вживанням антибіотиків та збільшенням маси тіла [21–23]. У дорослих ця асоціація базується на даних із дуже конкретних захворювань, таких як ендокардит, h. pylori інфекція та муковісцидоз [21]. Докази причинно-наслідкового зв’язку між вживанням антибіотиків та збільшенням ваги у дослідженнях на тваринах потенційно підтверджують подібний зв’язок у людей [19, 23]. Однак, наскільки нам відомо, жодні існуючі огляди не систематично оцінювали докази того, що антибіотики можуть сприяти збільшенню ваги у людей. Таким чином, залишається незрозумілим, чи залишаються поза увагою важливі докази, що стосуються інших груп населення та захворювань. Крім того, систематичної оцінки якості наявних доказів не проводилось. Систематична оцінка та узагальнення доказів є обов’язковими, враховуючи потенційні наслідки для громадського здоров’я, якщо дійсно вживання антибіотиків у людей сприяє збільшенню ваги.

Об’єктивна

Основною метою цього систематичного огляду є узагальнення літератури, що оцінює потенційну зв'язок між введенням антибіотиків та збільшенням маси тіла та/або ожирінням. Докази будуть оцінені у новонароджених, дітей, дорослих та вагітних жінок. Будуть зафіксовані антибіотики будь-якого типу, тривалості чи шляху та за будь-якими показаннями. Нашою другорядною метою є оцінка змін у складі мікробіомів кишечника та різноманітності, пов'язаних із змінами ваги, пов'язаними з антибіотиками. За допомогою цього огляду ми також плануємо оцінити прогалини чи невизначеності в існуючій літературі та охарактеризувати, як це може спричинити майбутні дослідницькі ініціативи.

Методи/дизайн

Цей систематичний огляд був розроблений відповідно до рекомендацій щодо бажаних звітів для систематичного огляду та мета-аналізу (PRISMA) [24], із використанням контрольного списку PRISMA-P [25] (див. Додатковий файл 1 для заповненого контрольного списку). Протокол зареєстровано на PROSPERO (# CRD42017069177).

Критерії прийнятності

Населення

Цікаві популяції включають дорослих, вагітних жінок, дітей та немовлят.

Контакт

Цікавим втручанням є терапевтичне використання антибіотиків будь-якої дози, класу/типу, тривалості або способу, вказаного для будь-яких показань. Очікується, що дані можуть стосуватися великої кількості захворювань та показань. Ми вважаємо, що будь-які обмеження, що ґрунтуються на дозі антибіотика, типі, тривалості або показаннях, потенційно можуть виключити важливі докази, а отже, критерії прийнятності для впливу широкі. Однак екологічні дослідження, наприклад, оцінка рівнів метаболітів антибіотиків у біологічних рідинах та чи пов'язано це з більшою масою тіла, не будуть включені.

Компаратори

Всі включені дослідження повинні включати контрольну групу. Це може бути або група, яка не отримувала антибіотики, або група, яка отримувала інший антибіотик або комбінацію антибіотиків.

Результати

Цікаві результати будуть відрізнятися залежно від підтипу популяції. У всіх груп населення основними результатами є розвиток надмірної ваги або ожиріння. Вторинними результатами є відсоток зміни ваги від вихідного рівня та зміна індексу маси тіла (ІМТ) або окружності талії. У вагітних жінок вторинні результати також включатимуть результати материнського набору ваги та збереження ваги після пологів та/або наслідки для плода ваги народжених дітей та ваги дітей у віці та ризику ожиріння. Кінцевим вторинним результатом, що представляє інтерес, є зміна складу мікробіомів (тобто зміна кількості певного типу (типів) бактерій або різноманітність бактерій від вихідного рівня). Для того, щоб мати право на включення, дослідження повинні повідомляти принаймні про один із первинних або вторинних результатів, пов’язаних з вагою.

Навчальні проекти

Прийнятні дослідження на людях включають контрольовані компаратором, інтервенційні та спостережні дослідження, такі як контроль випадків, поперечний переріз та проспективні або ретроспективні когортні дослідження.

Стратегія пошуку

Фахівець з питань інформації, який має досвід проведення систематичних оглядів (РС), розробив початкову стратегію пошуку за участю одного з рецензентів (HD) (див. Додатковий файл 2). Стратегія пошуку являє собою всебічний електронний пошук Medline (Ovid Medline Epub попереду друку, поточні та інші неіндексовані цитати, Ovid Medline Daily та Ovid Medline 1946–2 березня 2017 р.) Та Embase (Embase Classic та Embase 1947 –2 березня 2017 р.). Також буде здійснено пошук довідкових списків включених досліджень та будь-яких відповідних оглядних досліджень, щоб переконатися, що початкові стратегії пошуку не пропустили подальші дослідження, що відповідають критеріям прийнятності.

Через обмеження ресурсів та часу будуть включені лише студії англійської мови. Очікуваний обсяг результатів пошуку великий, і, таким чином, повідомлення про справи, тези та матеріали конференцій будуть виключені. Оглядові статті також будуть виключені. Листи будуть оцінюватися для включення в кожному конкретному випадку. Якщо два рецензенти самостійно вважають, що лист містить достатньо відповідної інформації, він буде включений.

Вибір дослідження

Усі посилання, отримані за допомогою стратегії пошуку, спочатку перевіряються на основі заголовка та реферату за допомогою веб-інструменту CrowdScreenSR. Спершу видаляються повторювані посилання, а потім два незалежні рецензенти самостійно перевіряють усі заголовки та тези на відповідність критеріям (HD із одним із MAD, SM або CAB). Будь-які розбіжності вирішить третій рецензент. Потім буде доступний повний текст для досліджень, які вважаються потенційно придатними на основі заголовка та реферату. Потім два слідчі (HD та один із SM або CAB) самостійно проведуть повнотекстові дослідження, щоб визначити право на участь. Розбіжності будуть вирішені шляхом обговорення або, якщо необхідно, третього рецензента. Причини виключення з навчання будуть задокументовані.

Вилучення даних

Дані будуть витягуватися з кожного дослідження, яке вважатиметься придатним для включення, за допомогою засобу вилучення даних, розробленого для цієї мети, за допомогою веб-інструменту REDCap. Три рецензенти (HD, MAD та CAB) будуть незалежно пілотувати інструмент дослідження людини на двох дослідженнях. Потім інструменти збору даних будуть переглянуті на основі відгуків рецензентів. Після того, як інструменти будуть доопрацьовані, двоє рецензентів самостійно витягнуть відповідні дані з усіх досліджуваних досліджень (HD витягне з усіх досліджень, і дослідження будуть розподілені між MAD, SM та CAB). Розбіжності вирішуватимуться шляхом обговорення або, за необхідності, третього рецензента.

Для кожного включеного дослідження, відповідні деталі публікації (автор, рік публікації, країна), деталі дослідження (дизайн дослідження, розмір вибірки), демографічні показники учасників, розмір вибірки підданих та не експонованих груп, деталі впливу (клас/тип антибіотика, доза, тривалість, маршрут), і буде витягнуто демографічні показники порівняння або контрольної групи. Вилучені демографічні показники учасників для груп втручання та контролю включатимуть базову вагу та/або ІМТ (якщо це можливо), вік при введенні антибіотиків (середній або медіанний), відсоток чоловічої статі, дієту, куріння, показники фізичної активності та етнічну приналежність. Для неонатальних та педіатричних досліджень - середня вага при народженні, режим пологів, термін вагітності, початок/тривалість грудного вигодовування та материнські фактори (куріння, ускладнення вагітності, паритет, вік, збільшення ваги вагітності, ІМТ до вагітності, паритет та показники соціально-економічних статус) також буде вилучено. Буде вилучено показання для антибіотикотерапії, а також будь-які демографічні дані, що мають відношення до цього показання.

Результати, зазначені у критеріях прийнятності, будуть вилучені для кожного дослідження, разом із термінами вимірювання результатів щодо впливу антибіотиків. Крім того, буде вилучено середнє відхилення, стандартну похибку та значення p для всіх цікавих результатів. Для всіх досліджень будуть вилучені дані про зміни складу мікробіомів після введення антибіотиків, включаючи зміни в окремих типах бактерій (наприклад, зміни пропорції кількості тилу, класу, родини чи виду), зміни різноманітності бактерій та час оцінки мікробіому після введення антибіотика.

Ризик оцінки упередженості

Усі ризики оцінки упередженості будуть проводитись незалежно двома рецензентами (HD та MAD, CAB або SM), при цьому незгода буде вирішена обговоренням або третім рецензентом, якщо це необхідно. Будь-яке включене інтервенційне дослідження буде оцінено за допомогою інструменту оцінки ризику упередженості Кокрана [26]. Немає єдиної думки щодо оптимального методу оцінки ризику упередженості в нерандомізованих дослідженнях [27]. У запропонованому огляді нерандомізовані дослідження будуть оцінюватися за шкалою Ньюкасла-Оттави для оцінки якості нерандомізованих досліджень [28], оскільки наша група має попередній досвід використання цього інструменту при проведенні систематичних оглядів.

Результати та синтез даних

Результати систематичного огляду будуть синтезовані описово з точки зору основних характеристик кожного включеного дослідження, таких як тип дослідження, популяція дослідження та рік публікації. Первинні результати будуть представлені у табличному форматі, розділені на дорослі, педіатричні та перинатальні/фетальні дані. Описові результати також будуть згруповані на основі характеристик учасників (наприклад, віку, статі, показань до антибіотиків), а також буде вивчено вплив антибіотиків (наприклад, клас антибіотиків, тривалість, тип покриву бактеріями) для подальшої оцінки та розуміння наявних доказів . Ми також синтезуємо будь-які повідомлення про зміни мікробіому та різноманітності кишечника, оскільки вони пов’язані з нашими результатами, пов’язаними з вагою. Для повної оцінки пробілів у доказах результати також будуть оцінюватися з точки зору якості індивідуального дослідження та ризику упередженості. Це буде узагальнено в оповідальному порядку без офіційної оцінки сили доказів.

Інтервенційні та спостережні дослідження будуть підсумовані окремо. Ми сподіваємось, що більшість досліджень, що відповідають нашим критеріям прийнятності, матимуть спостережливий характер, а також ми передбачаємо значну клінічну та методологічну неоднорідність між дослідженнями. Існує ряд потенційних факторів, які можуть змішувати взаємозв'язок між вживанням антибіотиків та збільшенням маси тіла, і, таким чином, скориговані оцінки ризику представлятимуть найбільший інтерес у включених спостережних дослідженнях. Також цілком ймовірно, що дослідження пристосуються до різних комбінацій потенційних перешкод.

Для інтервенційних досліджень, що повідомляють про однаковий результат (наприклад, ризик ожиріння), ми будемо об’єднувати дихотомічні дані, використовуючи моделі випадкових ефектів та повідомляючи про відносні ризики та 95% довірчі інтервали. Для безперервних даних, наприклад, зміни ваги або ІМТ, ми будемо об’єднувати дані, використовуючи моделі випадкових ефектів і повідомляючи або середні різниці (якщо це можливо), або стандартизовані середні різниці (якщо це необхідно через різні шкали вимірювань) та 95% довірчі інтервали. Зокрема, оцінюватимуть середнє значення між різницею в оцінках змін групи (або стандартизованими середніми різницями). Як аналіз чутливості ми також будемо аналізувати між кінцевими значеннями групи. Для оцінки неоднорідності спочатку ми розглянемо такі фактори, як досліджувана популяція, тип антибіотика та показання, група порівняння та засоби оцінки результатів дослідження. Порівняння цих факторів між дослідженнями дозволить оцінити клінічну неоднорідність. Далі буде розрахована статистика I 2 для оцінки статистичної неоднорідності, використовуючи межу ≥ 0,75 для визначення значної неоднорідності між дослідженнями [29]. Якщо значення I 2 нижче заздалегідь визначеного граничного значення, а клінічна неоднорідність також вважається досить низькою, буде проведено мета-аналіз.

Звітність огляду

Про методи та результати систематичного огляду буде повідомлено відповідно до керівних принципів PRISMA [25].

Обговорення

У нашому систематичному огляді ми синтезуємо дані, що оцінюють зв'язок між вживанням антибіотиків та збільшенням маси тіла та ризиком ожиріння у людей. Очікується, що між включеними дослідженнями спостерігатиметься значна неоднорідність, особливо з точки зору плану дослідження, популяції дослідження, типу та показання антибіотика та умов, що лікуються. Ми передбачаємо, що нам може бути важко робити узагальнені висновки щодо можливого впливу антибіотиків на збільшення ваги. Однак, враховуючи потенційні наслідки такої асоціації для громадського здоров'я, важливо узагальнити наявні фактичні дані, щоб полегшити виявлення важливих прогалин та невизначеностей у літературі. Завдяки такому резюме можна сформулювати важливі гіпотези щодо впливу антибіотиків на масу тіла та ожиріння. Цей огляд забезпечить міцну основу для розробки та впровадження майбутніх досліджень, які можуть краще пояснити взаємозв'язок між вживанням антибіотиків та збільшенням ваги у людей.

Додаткові файли

Контрольний список PRISMA-P 2015 (.pdf) - контрольний список PRISMA-P для протоколу дослідження. (PDF 163 кб)