Застосування ліраглутиду для схуднення у дорослих

Загальновідомо, що ожиріння стає глобальною епідемією. За останні чотири десятиліття поширеність ожиріння потроїлась. Дані ВООЗ за 2016 рік у всьому світі свідчать, що 39% дорослих мають надлишкову вагу, а 13% страждають ожирінням. 1

дорослих

В Австралії поширеність дорослих із зайвою вагою та ожирінням також значно зросла - з 56,3% у 1995 році до 62,8% у 2012 році. 2 Ожиріння пов’язане із збільшенням захворюваності та передчасною смертністю через гіпертонію, дисліпідемію, діабет 2 типу, серцево-судинні захворювання, обструктивні захворювання апное сну та інсульт. 3

Було показано, що втрата від 5 до 10% загальної маси тіла може значно покращити несприятливі результати метаболізму. 3

Хоча зміни способу життя, такі як дієта та фізичні вправи є фундаментальними для схуднення, виявилось, що лише зміна способу життя є складною через метаболічні, гормональні та нейронні адаптаційні механізми, що перешкоджають втраті ваги. 4

Отже, фармакотерапію та/або баріатричну хірургію для протидії цим механізмам рекомендується застосовувати разом із модифікацією способу життя, щоб досягти довготривалого контролю ваги. 5

За даними австралійського дослідження, лише 17,2% пацієнтів із ожирінням або надмірною вагою зверталися за порадами до лікарів загальної практики щодо схуднення. Крім того, дослідження показали, що лікарі загальної практики недооцінювали 30% пацієнтів із ожирінням як надмірну вагу, а 3% пацієнтів із зайвою вагою - як нормальну вагу. 6 І хоча 65% та 58% цих пацієнтів отримували рекомендації щодо дієти та фізичних вправ відповідно, лише 6% отримували лікування фармакотерапією, а менше 1% направляли на баріатричну хірургію. 6 Ці дані свідчать про те, що ефективні фармакотерапії для лікування ожиріння можуть бути недостатньо використаними.

Сучасні затверджені TGA фармакотерапії для схуднення в Австралії включають орлістат (Xenical®), фентермін (Duromine®) та ліраглутид (Saxenda®). 7

Інші агенти, такі як сибутрамін та римонабант, були вилучені з ринку через проблеми безпеки, незважаючи на їх ефективність та сприятливий вплив на серцево-судинні сурогати. 8

Баріатричні хірургічні процедури є найефективнішими варіантами схуднення, хоча їх широка доступність обмежена, оскільки вони в основному не фінансуються у відкритому доступі. 3

Ця стаття буде зосереджена на застосуванні ліраглутиду в лікуванні втрати ваги у дорослих із ожирінням.

Дані ВООЗ за 2016 рік свідчать про те, що у всьому світі 39% дорослих мають надлишкову вагу, а 13% страждають ожирінням

Ліраглутид - це синтетична форма білка, яка на 97% гомологічна нативному GLP-1, гормону інкретину, отриманому з кишечника. 9 Спочатку його було схвалено для використання у вигляді ін’єкцій 0,6 мг на тиждень для лікування діабету 2 типу з максимальною рекомендованою дозою 1,8 мг на тиждень. 9

У дослідженнях на тваринах було показано, що GLP-1 пригнічує апетит і знижує вагу. 9 Вважається, що механізми схуднення зумовлені впливом як на шлунково-кишковий тракт, так і на мозок. 9

Вважається, що їх дія обумовлена ​​активацією рецепторів GLP-1 на нейронах рецепторів меланокортину 4, що призводить до каскаду активації, який зрештою зменшує споживання їжі. 10

У подвійному сліпому, відкритому плацебо-контрольованому дослідженні ліраглутиду проти орлістату у дозі 120 мг на додаток до дієти з дефіцитом енергії та збільшення фізичної активності 500 ккал на день, було показано, що ліраглутид викликає більш значну втрату ваги наприкінці 20 тижнів, при цьому 76% втрачають понад 5% маси тіла до 20 тижнів порівняно з плацебо (30%) або орлістатом (44%). 9

Подальше випробування на дворічній позначці показало, що більша частка учасників ліраглутиду 2,4/3,0? Мг, ніж орлістату, втратила вагу> 5 і> 10%.

На другий рік 52% пацієнтів на ліраглутиді втратили> 5% ваги порівняно з 29% на орлістаті (р значення 10% скринінгової ваги порівняно з 16% на орлістаті на два роки (р значення 0,04).

Цей довготривалий ефект підтримання ваги ліраглутиду був додатково підтверджений дослідженням SCALE, рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням фази три, проведеним протягом 160 тижнів у пацієнтів з діабетом. 12

На тиждень 160 49,6% учасників ліраглутиду втратили> 5% ваги порівняно з 23,7% на плацебо. Це було справедливо для> 10% втрати маси тіла (24,8% для ліраглутиду проти 9,9% для плацебо), а також для 15% втрати маси тіла (11% для ліраглутиду проти 3,1% для плацебо).

Застосування ліраглутиду асоціюється із зменшенням ризику діабету у пацієнтів із ожирінням та покращенням глікемічних показників та серцево-судинних факторів ризику. 11-13 Більше 50% пацієнтів із ожирінням із діабетом досягли нормальної толерантності до глюкози після лікування ліраглутидом протягом двох років. 11

У дослідженні SCALE частка пацієнтів з діабетом, яким діагностували діабет, була зменшена порівняно з плацебо. До 160 тижня у 2% із 1472 осіб групи ліраглутидів під час лікування діагностували діабет, порівняно з 6% із 738 у групі плацебо. 12 Сукупна ймовірність діагнозу діабету з урахуванням цензури становила: 3% осіб у групі ліраглутидів діагностували діабет до 160 тижня порівняно з 11% у групі плацебо. 12

Спостерігалося значне зниження рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c) та середнього рівня глюкози в плазмі натще, з незначним зниженням холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та тригліцеридів, але значним збільшенням холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). 12 Застосування ліраглутиду також асоціювалося із зниженням систолічного артеріального тиску порівняно з орлістатом та плацебо. 10,13

Однак вплив ліраглутиду на діастолічний артеріальний тиск був різним. 10,13 На сьогоднішній день свідчать обнадійливі дані щодо серцево-судинної безпеки ліраглутиду. У 56-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у хворих на цукровий діабет 2 типу з високим серцево-судинним ризиком (LEADER) смертність від серцево-судинних подій була нижчою у пацієнтів, які отримували ліраглутид 1,8 мг на добу. 13

Це дослідження показало, що ліраглутид не поступається плацебо щодо основних наслідків смерті від серцево-судинних причин. Проте те саме дослідження показало, що смертність від будь-якої причини була нижчою при застосуванні ліраглутиду. 13

Поширеними побічними ефектами ліраглутиду є нудота та/або блювота. 10-13 Це залежить від дози, і спостерігається у 30-50% пацієнтів, які використовують ліраглутид 3 мг щотижня. 9,10 Ці побічні ефекти, як правило, є тимчасовими та виникають у період з першого по шостий тиждень. 10,11

Були занепокоєння щодо доброякісних та злоякісних С-клітинних пухлин щитовидної залози в дослідженнях на гризунах з терапією ліраглутидом, 10,13, але дослідження на людях не виявили жодних зв'язків із С-клітинними пухлинами щитовидної залози. 10-13

Рівень кальцитоніну в сироватці залишався нижче верхньої межі норми навіть при тривалій терапії ліраглутидом. 12

Ймовірно, це пов’язано з тим, що у людини менше С-клітин, ніж у гризунів. 12 Дані про зв'язок використання ліраглутиду з гострим панкреатитом були суперечливими. 13-15 В одному дослідженні гострий панкреатит спостерігався менш ніж у 1% осіб із ожирінням, які отримували ліраглутид протягом 56 тижнів. Усі особи одужали без будь-яких наслідків. 12

Однак в іншому популяційному дослідженні, в якому брали участь хворі на цукровий діабет 2 типу, повідомлялося, що використання терапії на основі GLP-1 (ситаплітин та екзенетид) асоціювалося з підвищеним ризиком госпіталізації гострого панкреатиту. 14 Систематичні огляди та мета-аналізи показали, що частота розвитку гострого панкреатиту низька при застосуванні агоністів GLP-1, а причинно-наслідкові зв’язки не встановлені. 15,16

Зміни в харчуванні та фізична активність все ще повинні бути основою управління вагою

На сьогоднішній день ліраглутид не рекомендується застосовувати пацієнтам з панкреатитом в анамнезі. Якщо у пацієнта виникає гострий біль у животі під час прийому ліраглютиду, слід вивчити можливість гострого панкреатиту.

Лікування не слід відновлювати після епізоду панкреатиту. Немає необхідності в коригуванні дози ліраглутиду для ниркової недостатності, оскільки наявність легкої та середньої тяжкості ниркової недостатності не погіршує ефективність агоніста GLP-1. 17

Однак даних про використання ліраглутиду у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності обмежено. 17

Хоча ліраглутид можна вводити підшкірно в живіт, стегно та плече, 10-13, страх перед ін’єкцією може стримувати використання ліраглутиду у деяких пацієнтів. Крім того, слід враховувати вартість лікування, оскільки ні ліраглутид, ні фентермін не є PBS схваленими для лікування ожиріння в Австралії.

Обговорюючи з пацієнтами ліраглутид, важливо підкреслити, що ця терапія не замінює модифікацію способу життя. Хоча дослідження показують, що ліраглутид є ефективною терапією для лікування ожиріння, всі дослідження проводились разом з низькокалорійною дієтою та підвищеною фізичною активністю. 10-13

Модифікація дієти та фізична активність як і раніше повинні бути основою управління вагою, хоча потреба в ліках (або баріатрична хірургія) узгоджується з тим, що відомо про генетику ожиріння та довгострокові показники успіху лише зміни способу життя. 18

Таким чином, використання ліраглутиду у людей із ожирінням та без діабету може призвести до клінічно значущої втрати ваги та поліпшення факторів ризику серцево-судинної системи та результатів метаболізму. Чи буде це вдосконалення стійким і чи можна перевести його на зменшення серцево-судинних подій, ще не встановлено.

Thaw D Htet, Lesley V Campbell та Jerry R Greenfield працюють у відділі ендокринології, лікарні Сент-Вінсент, та відділі діабету, Інститут медичних досліджень Гарвана, Дарлінгхерст, Сідней.

1. Ожиріння та надмірна вага. Всесвітня організація охорони здоров’я. (цитоване березень 2018 р.). Доступно з http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/.

2. Профілі охорони здоров’я, Австралія (2011-2013). Австралійське бюро статистики. (цитоване березень 2018 р.). Доступно за адресою http://www.abs.gov.au/ausstats/[email protected]/Lookup/by%20 Subject/4338. 0

3. Дженсен доктор медицини, Райан Д.Х., Аповіан К.М., Ард Дж.Д., Комуцці А.Г., Донато К.А. та ін. 2013 AHA/ACC/TOS Керівництво з лікування надмірної ваги та ожиріння у дорослих. Тираж. 2014; 129 (25 додатків 2): S102-S38.

4. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, Purcell K, Shulkes A, Kriketos A, et al. Довготривала стійкість гормональних адаптацій до втрати ваги. New England Journal of Medicine. 2011; 365 (17): 1597-604.

5. Чукір Т, Шукла А.П., Сондерс К.Х., Аронн Ж.Ж. Фармакотерапія ожиріння у хворих на цукровий діабет 2 типу. Думка експерта з питань фармакотерапії. 2018; 19 (3): 223-31.

6. Wong C, Harrison C, Bayram C, Miller G. Оцінка здатності пацієнтів та лікарів загальної практики розпізнавати надмірну вагу та ожиріння. Aust N Z J Охорона здоров'я. 2016; 40 (6): 513-7.

7. Австралійський алгоритм управління ожирінням 2016. (цитоване, березень 2018). Доступно з https://diabetessociety.com.au/documents/ObesityManagementAlgorithm18.10.2016FINAL.pdf

8. Lloret-Linares C, Greenfield JR, Czernichow S. Вплив засобів, що знижують вагу, на показники глікемії та прогресування до діабету 2 типу: огляд. Діабет Мед. 2008; 25 (10): 1142-50.

9. Astrup A, Rössner S, Van Gaal L, Rissanen A, Niskanen L, Al Hakim M, et al. Вплив ліраглутиду на лікування ожиріння: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження. Ланцет. 2009; 374 (9701): 1606-16.

10. Баджо Л.Л., драк-діджей. Глюкагоноподібні рецептори пептиду-1 у мозку: контроль над вживанням їжі та вагою тіла. J Clin Invest. 2014; 124 (10): 4223-6.

11. Astrup A, Carraro R, Finer N, Harper A, Kunesova M, Lean ME та ін. Безпека, переносимість та стійке зниження ваги протягом 2 років за допомогою людського аналога GLP-1 один раз на добу, ліраглутиду. Int J Obes (Лонд). 2012; 36 (6): 843-54.

12. le Roux CW, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Lau DCW, Van Gaal L, et al. 3 роки ліраглутиду проти плацебо для зменшення ризику діабету 2 типу та контролю ваги у осіб з переддіабетом: рандомізоване подвійне сліпе дослідження. Ланцет. 2017; 389 (10077): 1399-409.

13. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Результати ліраглутиду та серцево-судинної системи при діабеті 2 типу. N Engl J Med. 2016; 375 (4): 311-22.

14. Singh S, Chang H, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Терапії на основі глюкагоноподібного пептиду 1 та ризик госпіталізації при гострому панкреатиті при цукровому діабеті 2 типу. Дослідження з контролем випадків на основі популяції. JAMA Intern Med. 2013; 173 (7): 534–539. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.2720

15. Monami M, Dicembrini I, Nardini C, Fiordelli I, Mannucci E. Глюкагоноподібні агоністи рецепторів пептиду-1 та панкреатит: мета-аналіз рандомізованих клінічних випробувань. Дослідження діабету та клінічна практика.103 (2): 269-75.

16. Li L, Shen J, Bala MM, et al. Лікування інкретином та ризик панкреатиту у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу: систематичний огляд та мета-аналіз рандомізованих та нерандомізованих досліджень. BMJ. 2014; 348: g2366. doi: 10.1136/bmj.g2366.

17. Leiter LA, Carr MC, Stewart M, Jones-Leone A, Scott R, Yang F, et al. Ефективність та безпека щотижневого агоніста рецептора GLP-1 альбіглютиду проти ситагліптину у пацієнтів з діабетом 2 типу та нирковою недостатністю: рандомізоване дослідження фази III. Догляд за діабетом. 2014; 37 (10): 2723.

18. Кемпбелл Л.В. Генетика ожиріння Австралійський сімейний лікар 2017: Т. 46; № 7; с456-459.