Виявлення зв’язку між ендокринною дисфункцією плаценти та поведінковими результатами потомства

Анотація

Існує чітко визначена взаємозв'язок між труднощами на ранніх стадіях життя (або в пренатальному, або в ранньому дитинстві) та значно гіршими результатами для дітей. Вплив плоду, що розвивається, наприклад, на неправильне харчування та/або вплив на дітей раннього віку неоптимальним материнським доглядом, має наслідки протягом усього життя, включаючи посилення СДУГ, депресії та шизофренії. Однак розлади материнського настрою під час вагітності та у безпосередній постнатальний період також тісно пов'язані з неправильним харчуванням під час вагітності. Розбирати відносний внесок цих впливів є складним завданням у когортних дослідженнях.

На додаток до вивчення цього нового механізму, який пов'язує напасті на ранніх етапах життя з подальшими життєвими результатами, наша робота може мати і поступальну актуальність. Ми знаємо, що 25% немовлят, які мають низьку вагу при народженні через обмеження росту плода, мають підвищений рівень плаценти PHLDA2. Ми маємо останні дані, що пов'язують підвищений рівень плацентарного PHLDA2 із зміненою поведінкою у немовлят людини. Ми можемо забезпечити максимальний вплив наших досліджень на тваринах, переклавши безпосередньо на вагітність людини за допомогою нашого дослідження «Вирощування в Уельсі», що фінансується MRC. Отже, наші чудові висновки щодо способу життя матері під час вагітності, що фінансується BBSRC, можуть швидко призвести до кращих результатів для матері-матері та їхніх дітей.

Технічне резюме

Ми припускаємо, що ендокринна дисфункція плаценти, індукована аномалією експресії імпринтованого гена Phlda2, пов'язує несприятливу дієту матері з подальшими поведінковими результатами у нащадків. Ми показали, що експресія Phlda2 у плаценті підвищується у відповідь на несприятливу дієту матері (з низьким вмістом білка, високим вмістом жиру). Ці дієти пов’язані як з поганим доглядом матері, так і з ненормальною поведінкою потомства. У моделі миші (2XPhlda2) ми виявляємо значні дефекти в ключовій ендокринній лінії плаценти миші одночасно з низькою вагою при народженні. Дамби дикого типу, що зазнали дії мутантної плаценти 2XPhlda2, нехтують своїми цуценятами. Примітно, що як трансгенні миші Phlda2, так і їх нетрансгенні однолітки демонструють ненормальну гедоністичну поведінку. Наявність аномальної поведінки у нетрансгенних нащадків свідчить про негенетичний механізм.

Щоб розібрати складні пренатальні та постнатальні взаємозв'язки, ми будемо використовувати простий перехресний стимулюючий експеримент, де піддані внутрішньоутробному розвитку щенята будуть вирощуватися контрольними дамами та контрольними щенятами, що вирощуються дамами, що піддаються дії мутантної плаценти, з подальшою поведінковою та молекулярною характеристикою для кількісної оцінки ключових змін та ступінь загасання шляхом перехресного виховання. Ми запитаємо, чи нормалізує плацентарна ендокринна сигналізація внутрішньоутробно відновлює поведінку потомства, а потім оцінимо доречність обмеження росту плода. Нарешті, ми проведемо ключовий експеримент, що поєднує генетичну модель, в якій підвищення плацентарного Phlda2 запобігається дієтичній моделі з низьким вмістом білка, щоб визначити внесок підвищеної плацентарної Phlda2 у зміни в поведінці потомства, спричинені дієтою, з низьким вмістом білка . Усі запропоновані роботи використовуватимуть існуючі моделі та досвід із схваленням Міністерства внутрішніх справ для робочої програми. Ця робота є принципово важливою та своєчасною, забезпечуючи нове розуміння механізму, що сприяє поведінці протягом усього життя, що може мати перекладне значення у людей.

Запланований вплив

Підвищення якості життя, здоров'я та добробуту:
Хоча дослідження проводяться на гризунах, у яких плацента сильно відрізняється від людини, вони можуть мати певне значення для нашого розуміння розладів психічного здоров’я людини. Ми маємо деякі докази нашого дослідження, що фінансується MRC, що змінена експресія PHLDA2 у плаценті пов’язана зі збільшенням агресії немовлят. Ми також маємо докази того, що материнська дієта під час вагітності людини підвищує рівень плаценти PHLDA2. Ці дослідження знаходяться на найбільш ранніх стадіях, але це запропоноване дослідження BBSRC отримає докази, що підтверджують причинно-наслідковий зв’язок між дисфункцією плаценти та поведінковими результатами потомства. Більше того, ця робота на гризунах може призвести до кращого розуміння того, як материнська дієта сприяє здоровому розвитку їхніх дітей для підвищення якості життя.

Економіка:
Якщо наші дослідження перекладуть на людей, наші відкриття можуть мати користь для британської економіки, зменшуючи витрати на NHS при лікуванні дитячих поведінкових розладів. Субоптимальні материнські дієти можуть спричинити обмеження росту плода та істотно погіршити наслідки для потомства, що створює значне навантаження на економіку.

Комерціалізація:
Хоча це не фокус цього дослідження, існує потенціал для розвитку біомаркерів, що передбачають результати потомства. Це потенційно може включати вивчення експресії ключових генів у терміні плацента. В ідеалі ми хотіли б визначити фактори, наявні в материнській сироватці, які можна взяти під час вагітності за допомогою простого аналізу крові, який також може підтримувати профілактичні труднощі, а також прогнозувати результати.

Сприяння формуванню політики на основі фактичних даних та впливу на державну політику та законодавство на місцевому, регіональному, національному та міжнародному рівнях:
Phlda2 підвищений у плаценті у відповідь на неоптимальну материнську дієту у гризунів. Ми виявили подібне збільшення експресії PHLDA2 у плаценті людини, отримане від жінок, які повідомляли про нездоровий спосіб життя під час вагітності. Наша поточна робота свідчить про те, що підвищений рівень плацентарного Phlda2 має значення як для здоров’я плода, матері, так і для психічного здоров’я на довге життя. Наша робота може призвести до змін у політиці охорони здоров'я щодо консультування та управління вагітними жінками.

Сприяння підвищенню обізнаності та розуміння громадськістю наукових, економічних та соціальних питань:
Громадськість буде дуже зацікавлена нашою роботою, оскільки вона стосується здорового способу життя під час вагітності та добробуту дітей. Наша робота сприятиме підвищенню обізнаності щодо важливості способу життя під час вагітності у формуванні подальших життєвих наслідків для дітей

Підвищення економіки знань:
Нічого не публікується, що пов'язує Phlda2 з результатами дитинства. Наші наукові відкриття дадуть нові знання.

Світовий науковий прогрес у вирішенні питань, що мають важливе значення в інших країнах або в усьому світі: наша робота може бути ще більш актуальною для груп населення, де індукована дієтою низька вага при народженні є більш поширеною, наприклад, у країнах, що розвиваються, де рівень низької ваги при народженні вдвічі вищий, ніж у Великобританії.

Надання та підготовка висококваліфікованих дослідників:
Ця робота забезпечить цінну підготовку для молодого дослідника in vivo (репродукція, поведінкова нейронаука), молекулярні (RNA-seq, IHC) та навички великих даних (Біоінформатика). Набір навичок технічного персоналу буде посилений за рахунок впливу лабораторних методів, тваринництва, хірургічного втручання (передача реципієнта) та перехресного виховання.