Тилоз при раку стравоходу: діагностика, лікування та молекулярні механізми

Анотація

Вступ

Цей огляд узагальнює сучасну практику діагностики, лікування та лікування рідкісного генетичного розладу тилозу з раком стравоходу в контексті сучасного розуміння молекулярних основ цієї хвороби. Цей огляд призначений для широкої аудиторії, яка цікавиться цією рідкісною формою сімейного раку з клінічної чи біомедичної точки зору. Захворювання зазвичай діагностується після спостереження за станом шкіри при тилозі та сімейного анамнезу, але останні досягнення в діагностиці на основі ДНК дозволили зробити більш об’єктивний підхід. Нарешті, ми обговорюємо невирішені проблеми, висвітлюючи ранню стадію досліджень молекулярних процесів, що лежать в основі цього розладу.

Назва хвороби/синоніми

Тилоз при раку стравоходу (TOC) (OMIM 148500)

Тилоз - карцинома стравоходу

Пальмоплантарний гіперкератоз-синдром карциноми стравоходу (ORPHA2198)

Пальмоплантарна кератодермія при раку стравоходу

Keratosis palmaris et plantaris при раку стравоходу

Keratosis palmoplantaris-синдром карциноми стравоходу

Визначення

Тилоз при раку стравоходу характеризується потовщенням шкіри рук і ніг (вогнищева, неепідермолітична форма долонеплантарної кератодермії), пов’язаною з дуже високим ризиком розвитку плоскоклітинного раку стравоходу протягом усього життя (OSCC).

Епідеміологія

Вперше тилоз з раком стравоходу був описаний у двох великих сім'ях Ліверпуля (Великобританія) [1], більша з яких була розглянута в 1994 р. [2]. На цьому етапі було ідентифіковано 345 членів сім'ї, у 89 з яких діагностовано тилоз, а 57 ще живі. З тих пір було встановлено, що дві родини Ліверпуля насправді є далекими родичами [3]. Подібні, але менші родоводи були зареєстровані з Німеччини [4], США [5], Фінляндії [6], Іспанії [7] та Бразилії [8]. Поширеність розладу серед загальної популяції невідома, але, ймовірно, буде менше одного на 1 000 000.

Клінічний опис

Тилоз (hyperkeratosis palmaris et plantaris) - це вогнищева, неепідермолітична форма кератодермії, що характеризується ділянками жовтувато-потовщених бляшок, обмеженими ділянками тяжкості та/або тертя на долонях і підошвах [5, 9]. Шкірні особливості повністю проникають і зазвичай виявляються у віці від 7 до 8 років, але можуть проявлятися до пізнього дозрівання [2]. Ураження шкіри можуть ускладнюватися дискомфортом, тріщинами та інфекціями, а також можуть включати фолікулярні папули та шкірні роги. Пошкодження стравоходу представлені невеликими (2–5 мм), білими, поліплоїдними ураженнями, розсіяними по всьому стравоходу (рис. 1). Кількість та розмір цих захворювань різняться залежно від особи, але не погіршується з віком або до розвитку карцином. Крім того, описано лейкокератоз порожнини рота [10, 11]. Хоча ураження ротової порожнини вважаються переважно доброякісними, зафіксовано два випадки плоского раку ротоглотки (Елліс, особисте спостереження).

Доброякісні ураження стравоходу у осіб із ліверпульського тиозу із сімейством раку стравоходу. a ураження стравоходу у жінки 32 років за допомогою звичайної візуалізації; b ураження стравоходу у 61-річного чоловіка за допомогою вузькосмугової візуалізації

Загалом 21 із 89 членів споріднених членів Ліверпуля, розглянутих у 1994 р. [2], померли від неоплазії стравоходу, а 11 - з інших причин. Підраховано, що ризик розвитку раку стравоходу у сім’ї Ліверпуль становить 95% у віці 65 років. Однак у цьому невеликому обсязі вибірки вік предлежания у осіб із тилозом не значно нижчий, ніж для плоскоклітинного раку стравоходу ( OSCC) серед загальної популяції (Елліс, особисте спілкування), ані віддалені метастази не є більш-менш поширеними. Невідомо збільшення частоти інших поширених карцином у цих пацієнтів.

Симптомами раку стравоходу можуть бути дисфагія, одинофагія, анорексія та втрата ваги. Спочатку відчуття перешкоди стосується лише твердої їжі, такої як хліб чи м’ясо, а пізніше - і м’якшої їжі. На пізніх стадіях пацієнт відчуває труднощі з ковтанням навіть рідини. Пацієнт може втратити апетит або боятися їсти (ситофобія), і вони втрачають вагу. Якщо місце закупорки знаходиться у верхній частині стравоходу, пацієнт може задихнутися або почати кашляти при ковтанні через вдихання їжі і згодом розвинути інфекції грудної клітки. Рідше стан може виникати через поширення в інших місцях, таких як легені (задишка, кашель), печінка (жовтяниця, набряки живота через рідину, асцит), кістки (біль або несподівані переломи) або місцеві лімфатичні вузли (залізисті набряки на шиї ). Однак може бути відсутність симптомів, що підкреслює важливість ендоскопічного нагляду у цих пацієнтів.

Етіологія

Тилоз з раком стравоходу успадковується як аутосомно-домінантна ознака з повною пенетрантністю. Після картографування зв'язків та цільового послідовності наступного покоління мутації помилок були описані в RHBDF2 розташований на 17q25.1, який кодує неактивний ромбоподібний білок iRhom2 [12], який відіграє певну роль у випадінні EGFR. Ймовірно, що аберрантна сигналізація EGFR лежить в основі схильності до раку стравоходу [13].

Діагностика та методи діагностики

Діагноз тилозу з раком стравоходу ставиться на підставі позитивного сімейного анамнезу, характерних клінічних особливостей, включаючи вогнищевий долонно-підошовний гіперкератоз та ураження стравоходу, а також мутації в RHBDF2. Біопсія стравоходу, взята у осіб, яким діагностовано тилоз до початку раку стравоходу, не має якихось специфічних відмінних рис, але, як правило, має помітні гранули кератогіаліну, запальний клітинний інфільтрат та паракератоз [14]. Гістологічні особливості ураженої шкіри включають акантоз, гіперкератоз та гіпергранульоз, але відсутність паракератозу та спонгіозу. На сьогоднішній день існує три мутації, пов'язані з хворобами RHBDF2 були ідентифіковані: c.557 T → C (p.Ile186Thr), c.566C → T (p.Pro189Leu) та c.562 G → A (p.Asp188Asn) [6, 12].

Плоскоклітинний рак стравоходу, асоційований з тилозом, зазвичай проявляється в середньому та пізньому віці (з середини п’ятдесятих років) у віці, подібному до віку спорадичного OSCC. Діагноз ставлять шляхом проведення езофагогастроскопії (фіброоптичне дослідження стравоходу та шлунка) з біопсіями, взятими пухлиною для встановлення гістологічного діагнозу та, якщо можливо, ділянки стравоходу та довжини пухлини. Найпоширеніший ендоскопічний вигляд пухлини - це видимий набряк, який різною мірою поширюється навколо стінки стравоходу і вниз по довжині стравоходу. Вона може бути плоскою і схожою на наліт, або проліферативною, зменшуючи просвіт стравоходу. Після цього проводиться КТ грудної клітки та живота, щоб визначити наявність будь-якого місцевого або дистального поширення.

Диференціальна діагностика

Генетичне консультування

Тилоз з раком стравоходу успадковується як аутосомно-домінантна ознака з повною пенетрантністю. На сьогоднішній день існує три мутації, пов'язані з хворобами RHBDF2 були ідентифіковані: c.557 T → C (p.Ile186Thr), c.566C → T (p.Pro189Leu) та c.562 G → A (p.Asp188Asn) [6, 12] і є частиною генетичного консультування для сім'я Ліверпуля.

Управління, включаючи лікування

Ключовою метою управління у хворих на тилоз із раком стравоходу є спостереження для раннього виявлення та лікування дисплазії стравоходу. З 1975 року скринінг членів родини Ліверпуль включав щорічну гастроскопію з біопсією будь-якого підозрілого ураження (рис. 2) та квадратичними біопсіями (чотири біопсії, однаково розташовані на кожному конкретному рівні) з верхнього, середнього та нижнього відділів стравоходу для виявлення дисплазії . У сім'ї Ліверпуля рекомендується розпочати спостереження за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) з початку двадцятих років, оскільки в цьому віці один із членів сім'ї захворів на рак. Щоб спробувати покращити чутливість езофагеального нагляду, були випробувані інші ендоскопічні методи, включаючи візуалізацію вузьких смуг, але це не призвело до більш раннього виявлення передракових уражень [21]. Подальші дослідження тривають за допомогою хромендоскопії (Smart HL, особисте спілкування), під час якої 20% розчин йоду розпорошується через канюлю на стінку стравоходу (рис. 3). Ділянки дисплазії та фактичної пухлини виявляються блідими ділянками, де йодний барвник не був зайнятий епітелієм стравоходу.

Диспластичне ураження стравоходу при тилозі з раком стравоходу. Диспластична ділянка (зі стрілкою) виявлена у 57-річного чоловіка-члена ліверпульського тилозу з родиною раку стравоходу під час планового скринінгу