Тестування вуглеводно-інсулінової моделі ожиріння в 5-місячному дослідженні годування: небезпеки виключення учасників після прийому

Предмети

Анотація

У великому дослідженні годування повідомлялося, що загальні витрати енергії (ТЕЕ) були більшими при дієті з низьким та високим вмістом вуглеводів, що підтримує вуглеводно-інсулінову модель ожиріння. Нещодавно обгрунтованість цієї висновку була оскаржена в пост-хок аналіз, що виключає учасників з передбачуваним недотриманням дослідницьких дієт. Тут ми показуємо, чому цей аналіз, заснований на змінній після рандомізації, пов’язаній із результатом, ввів серйозні незрозумілі упередження. З огляду на незрозумілість, дієтичний ефект на ТЕЕ залишався сильним при повторному аналізі. Разом з аналізом чутливості, що демонструє стійкість до правдоподібних рівнів невідповідності, ці дані забезпечують експериментальну підтримку потенційно нового метаболічного ефекту макроелементів, який може слугувати інформацією про розробку більш ефективного лікування ожиріння.

Вступ

Чи всі калорії метаболічно схожі на організм? Згідно вуглеводно-інсулінової моделі ожиріння (CIM) [1, 2], високе співвідношення інсуліну до глюкагону при дієті з високим глікемічним навантаженням зміщує розподіл субстрату з нежирної тканини на жирову, знижує концентрацію метаболічного палива в крові у пізньому періоді після їжі збільшує голод і знижує витрати енергії - біологічні реакції, які, як правило, сприяють набору ваги. Таким чином, CIM пропонує фізіологічне пояснення, чому середній ІМТ у багатьох країнах збільшився наприкінці 20-го століття, оскільки керівні принципи охорони здоров'я рекомендували замінювати дієтичний жир вуглеводом та споживати їжу з високим глікемічним навантаженням (переважно оброблені зерна, картопляні продукти та доданих цукрів) значно зросла.

Одне прогнозування CIM полягає в тому, що під час підтримання втрати ваги загальні витрати енергії (ТЕЕ) збільшуватимуться із обмеженням вуглеводів, що, за оцінками, становить приблизно +50 ккал/добу на кожні 10% зниження дієтичних вуглеводів як абсолютна частка загальне споживання енергії [2]. Хоча нещодавній мета-аналіз стверджував, що не було виявлено жодних доказів цього метаболічного ефекту в контрольованих макроелементами дослідженнях [3], медіана тривалості включених досліджень була Рис. 1: Незрозуміле, що виникає внаслідок виключення учасників після рандомізації за оцінками розміру ефекту TEE.

Дані TEE від Ebbeling et al. [4] порівняння вуглеводних дієт з низьким (20%) та високим (60%) в аналізах Intention-to-Treat. a Послідовна елімінація 50% учасників на основі «Нерахуваної енергії» (UE, справа наліво, 1–18-й з 36 квантилів) передбачає ослаблення 42% за величиною ефекту. Рисунок модифіковано з Холла та Го відповідно до ліцензії CC0 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/476655v5. Статистика регресії була видалена, оскільки умови для регресії не виконуються. (Окремі пункти в цьому аналізі виключення не є незалежними один від одного. Штрихову лінію слід ігнорувати з тієї ж причини.) b Аналіз виключення, проведений з остаточним споживанням їжі та даними про склад тіла [7], з урахуванням потенційних незрозумілих базових рівнів, як описано в Методах. Результати, виражені як частка дієтичного ефекту, присутнього в повній когорті, вказують на менший ступінь послаблення ефекту (9%, або приблизно п’ята частина від того, який спостерігали Холл та Го). Якісно подібні висновки (тобто істотно зменшене послаблення ефекту) були отримані в результаті аналізу Per Protocol (n = 104, дані не відображаються).

В нещодавньому звіті [6] ми аргументували цей аналіз виключення, заснований на факторах після рандомізації, ризикуючи ввести серйозні упередження через неявне припущення, що UE причинно пов'язана з результатом. Насправді на цей очевидний взаємозв'язок може впливати будь-який базовий рівень або фактор після рандомізації, пов'язаний з вимірюванням як UE, так і TEE. Як тільки дані виключаються таким чином, захист від рандомізації втрачається, і аналізи стають предметом основних методологічних обмежень спостережних досліджень, що найголовніше бентежить. Тут ми застосували звичайні епідеміологічні методи для перевірки обґрунтованості повторного аналізу.

Методи та результати

Статистичний аналіз проводили з використанням SAS версії 9.4 (SAS Institute Inc., Кері, штат Північна Кароліна). Оскільки дані про дієту на індивідуальному рівні, що є вторинним результатом у нашому оригінальному дослідженні, були попередніми, ми спочатку отримали повне споживання їжі [7]. Ми розрахували UE як абсолютне значення різниці між споживанням енергії та витратами енергії, коригуючи зміну маси жиру в організмі шляхом розведення ізотопів (див. [7] для деталей щодо визначення та коригування складу тіла). Використовуючи медіанне значення 438,1 ккал/добу, ми розділили когорту між тими, хто має найвищий та найнижчий коефіцієнт корисної дії, перший, що включає ті, що виключені з панелі А.

Як показано в таблиці 1, виключена група мала більше чоловіків; були молодшими, важчими і вищими; втратили менше ваги під час обкатки для схуднення; і найголовніше, мали вищий базовий рівень TEE. Вони також мали чисельно вищий вихідний рівень інсуліну-30 (маркер секреції інсуліну, модифікатор ефекту) [4]. Кожен із цих коваріатів, ймовірно, буде пов’язаний з більшою величиною результату TEE в абсолютних показниках, незалежно від UE.

Ми повторили аналіз виключення, використовуючи повторні заходи ANOVA, щоб перевірити вплив дієти на ТЕЕ, одночасно контролюючи вищезгадані базові коваріати, інсулін-30 та досліджувану когорту (остання для контролю тимчасових ефектів протягом 3-річного дослідження, послідовно з нашим оригінальним планом аналізу) [4]. Зміна TEE виражалася як ккал/день/кг, нормований до середньої ваги після схуднення (82 кг). Як показано на рис. 1б, дієтичний ефект дієти для дієти з низьким та високим вмістом вуглеводів зменшився із послідовними виключеннями, помітно меншими при коваріантній корекції, ніж без коригування (ослаблення 9% проти 42%). Більше того, не було різниці в дієті TEE серед дієти серед найменшої та найвищої категорії UE (стор = 0,75).

Обговорення

Усуваючи 50% зразка з найвищим коефіцієнтом UE, лише 9% спочатку спостережуваного дієтичного ефекту на TEE може бути пов’язано з недотриманням. Швидше за все, сума, яку можна приписати, була б ще меншою, оскільки повторний аналіз все ще піддається збентеженню факторами після рандомізації, які не піддаються нашому контролю. Зокрема, особи, які мають більше, ніж індуковане дієтою збільшення TEE внаслідок похибки вимірювання (і, отже, більший видимий UE), будуть виключені більшою мірою, ніж ті, у кого менше, ніж середнє збільшення, з похибки вимірювання в протилежному напрямку. Таким чином, один хвіст кривої розподілу буде вибірково виснажений, створюючи незбалансовану (систематичну) помилку з упередженням до нульової гіпотези. Більше того, саме поняття UE потенційно вводить в оману, оскільки воно включає безліч компонентів енергетичного балансу (споживання, витрата та склад тіла), кожна з яких має неточність вимірювання. У людини може бути високий коефіцієнт корисної дії, що виникає не тільки через невідповідність дієті, але й сукупну випадкову помилку вимірювання. Навіть в оптимальному експериментальному середовищі, яке надає метаболічна палата, більшість учасників 2-тижневого дослідження годування мали UE ≥ 250 ккал/добу [8].

Фізіологічні механізми, що відносять дієту з низьким вмістом вуглеводів до вищих витрат енергії, були розглянуті в інших роботах [1, 2, 4, 7] і можуть передбачати нижчу дію інсуліну та греліну в жировій тканині, вищу дію глюкагону в неадипозних ділянках, підвищену чутливість до лептину в м’язах, а також множинні гормональні та метаболічні сигнали, що діють у мозку. І навпаки, на дієті з високим вмістом вуглеводів рівень гормонів щитовидної залози (хоча це не обов’язково чутливість до гормонів) та активність симпатичної нервової системи вищі. Хоча для уточнення механізмів знадобляться додаткові дослідження, ефекти, які ми спостерігали, не залежать від будови тіла [7] і, ймовірно, включатимуть значний внесок неспокійних витрат енергії, що відповідає сучасним уявленням про адаптивний термогенез під час підтримки втрати ваги [ 9].

Аналіз чутливості також забезпечує впевненість у достовірності основних результатів дослідження. Більш високий рівень TEE на дієті з низьким або високим вмістом вуглеводів залишався статистично значущим до 50% відхилення, дотримуючись консервативних припущень щодо RQ [6]. Більше того, дієтичний ефект на енергетичні потреби не послаблювався, коли учасники з вищим співвідношенням споживання енергії та витрат і нижчі за середні були усунені (тобто ті, що знаходяться на обох кінцях розподілу) [7]. Нарешті, нові дані про енергетичні потреби для підтримки втрати ваги показують ефекти, співмірні ТЕЕ (приблизно на 200-300 ккал більше при дієті з низьким вмістом вуглеводів та високим вмістом вуглеводів) [7]. Таким чином, наше дослідження забезпечує підтримку CIM та потенційно новий вплив дієтичних макроелементів на метаболізм. З огляду на методологічні обмеження всіх досліджень годівлі, додаткові дослідження цього ефекту макроелементів є необхідними. Більш широко, наш поточний повторний аналіз висвітлює добре описані небезпеки виключення даних з РКИ на основі змінних після рандомізації [10].

Список літератури

Людвіг Д.С. Глікемічний індекс: фізіологічні механізми, що стосуються ожиріння, діабету та серцево-судинних захворювань. ДЖАМА. 2002; 287: 2414–23.

Людвіг Д.С., Ebbeling CB. Вуглеводно-інсулінова модель ожиріння: понад “калорії входять, калорії виходять”. JAMA Int Med. 2018; 178: 1098–103.

Холл К.Д., Го Дж. Енергетика ожиріння: регулювання маси тіла та ефекти дієтичного складу. Гастроентерологія. 2017; 152: 1718–27.e3.

Ebbeling CB, Feldman HA, Klein GL, Wong JMW, Bielak L, Steltz SK та ін. Вплив дієти з низьким вмістом вуглеводів на витрату енергії під час підтримки втрати ваги: рандомізоване дослідження. BMJ. 2018; 363: k4583. https://doi.org/10.1136/bmj.k4583.

Зал К.Д., Го Дж., Спекмен Дж. Чи збільшують дієти з низьким вмістом вуглеводів витрати енергії? Int J Obes (Лонд). 2019; 43: 2350–4.

Людвіг Д.С., Лакін П.Р., Вонг В.В., Ebbeling CB. Науковий дискурс в епоху відкритої науки: відповідь Холла та ін. щодо вуглеводно-інсулінової моделі. Int J Obes (Лонд). 2019; 43: 2355–60.

Ebbeling CB, Bielak L, Lakin PR, Klein GL, Wong JMW, Luoto PK та ін. Потреба в енергії вища при підтримці зниження ваги у дорослих, які споживають дієту з низьким вмістом вуглеводів. J Nutr. 2020, в пресі.

Hall KD, Ayuketah A, Brychta R, Cai H, Cassimatis T, Chen KY та ін. Ультра оброблені дієти спричиняють надмірне споживання калорій та збільшення ваги: стаціонарне рандомізоване контрольоване дослідження споживання їжі ad libitum. Cell Metab. 2019; 30: 67–77.

Мюллер М. Дж., Ендерле Дж., Босі-Вестфаль А. Зміни у витратах енергії із збільшенням ваги та втратою ваги у людей. Curr Obes Rep. 2016; 5: 413–23.

Піантадосі С. Випадкова помилка та упередженість (розділ 6) У: Клінічні випробування: методологічна перспектива, 3-е вид. Хобокен, Нью-Джерсі: John Wiley & Sons, Inc .; 2017 рік.

Фінансування

Розгляд справи, який розглядався тут, фінансувався Науковою ініціативою з питань харчування (що стало можливим завдяки подарункам Арнольда Венчуреса та Благодійного фонду Роберта Ллойда Коркіна), Фонду New Balance, Фонду Багато голосів та Блакитного хреста. DSL був підтриманий нагородою за наставництво середньої кар'єри від Національного інституту діабету та хвороб органів травлення та нирок (K24DK082730). За зміст цієї статті відповідають виключно автори та не обов'язково відображає офіційні погляди спонсорів дослідження.

Обмін даними

Протокол та набір даних для вихідних випробувань та нові дані про споживання енергії доступні на Open Science Framework (https://osf.io/rvbuy/).

Інформація про автора

Приналежності

Центр профілактики ожиріння Фонду New Balance, Бостонська дитяча лікарня та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс, США

Девід С. Людвіг та Кара Б. Еббелінг

Інституційні центри клінічних та трансляційних досліджень, Бостонська дитяча лікарня, Бостон, Массачусетс, США

Кімберлі Ф. Греко і Клемент Ма

Дана-Фарбер/Бостонський дитячий центр раку та крові та Медична школа Гарварду, Бостон, Массачусетс, США

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Відповідний автор

Декларації про етику

Конфлікт інтересів

DSL та CBE провели наукові дослідження з вивчення вуглеводно-інсулінової моделі ожиріння, що фінансуються Національними інститутами охорони здоров'я та благодійними організаціями, не пов'язаними з харчовою промисловістю; DSL отримав гонорар за книги про ожиріння та харчування, які рекомендують дієту з низьким вмістом глікемії. Жоден інший автор не має відповідних розкриттів.

Додаткова інформація

Примітка видавця Springer Nature залишається нейтральним щодо юрисдикційних вимог в опублікованих картах та інституційних приналежностей.