Теломери, спосіб життя, рак та старіння

Масуд А. Шаммас

Гарвардський (Дана Фарбер) Інститут раку, Бостон, штат Массачусетс, США

Анотація

Мета огляду

З'являється все більше доказів того, що фактори способу життя можуть впливати на здоров'я та тривалість життя людини, впливаючи на довжину теломер. Метою цього огляду було підкреслити важливість теломер для здоров'я та старіння людини та узагальнити можливі фактори способу життя, які можуть вплинути на здоров'я та довголіття, змінюючи швидкість укорочення теломер.

Останні висновки

Недавні дослідження показують, що довжина теломер, на яку можуть впливати різні фактори способу життя, може впливати на темп старіння та початок вікових захворювань.

Резюме

Довжина теломеру з віком скорочується. Прогресивне вкорочення теломер призводить до старіння, апоптозу або онкогенної трансформації соматичних клітин, що впливає на здоров’я та тривалість життя особини. Коротші теломери асоціюються із збільшенням захворюваності та поганим виживанням. Швидкість укорочення теломер може бути або збільшена, або зменшена за рахунок певних факторів способу життя. Кращий вибір дієти та видів діяльності має великий потенціал зменшити швидкість укорочення теломер або, принаймні, запобігти надмірному стиранню теломер, що призводить до затримки початку вікових захворювань та збільшення тривалості життя. Цей огляд підкреслює роль теломер у старінні та описує фактори способу життя, які можуть впливати на теломери, здоров'я людини та старіння.

Вступ

Теломери, специфічні структури ДНК-білок, знайдені на обох кінцях кожної хромосоми, захищають геном від нуклеотичної деградації, непотрібної рекомбінації, відновлення та міжхромосомного злиття. Тому теломери відіграють життєво важливу роль у збереженні інформації в нашому геномі. Як звичайний клітинний процес, з кожним поділом клітини втрачається невелика частина теломерної ДНК. Коли довжина теломер досягає критичної межі, клітина зазнає старіння та/або апоптозу. Отже, довжина теломерів може служити біологічним годинником для визначення тривалості життя клітини та організму. Деякі агенти, пов'язані зі специфічним способом життя, можуть прискорити скорочення теломер, викликаючи пошкодження ДНК в цілому або більш конкретно на теломерах, і, отже, можуть вплинути на здоров'я та тривалість життя людини. У цьому огляді ми висвітлюємо фактори способу життя, які можуть негативно вплинути на здоров'я та тривалість життя особи, прискорюючи скорочення теломер, а також ті, які потенційно можуть захистити теломери та здоров'я людини.

Будова і функції теломер

Наші хромосоми закінчуються повторами збереженої послідовності «TTAGGG». Ці послідовності взаємодіють зі специфічними білками і досягають петельної конформації, яка захищає хромосомну ДНК від деградації. Довжина теломерної ДНК скорочується з кожним поділом клітини, і коли вона досягає нижче критичної межі, клітина зазнає реплікативного старіння або апоптотичної загибелі клітини. Довжина теломерної ДНК визначає тривалість життя клітини в культурі.

(а) Довжину теломеру можна запобігти укороченню за допомогою ферменту теломерази. Теломераза має білкову субодиницю (hTERT) та РНК субодиницю (hTR). Цей фермент активний у зародковій лінії та стовбурових клітинах і підтримує довжину їх теломер, додаючи повтори «TTAGGG» на кінці хромосом. Тому в цих типах клітин теломери не вкорочуються. (b) Теломераза неактивна в нормальних соматичних клітинах. Отже, ці клітини з часом втрачають теломери, і коли довжина теломер досягає нижчої межі, клітини або старіють, або гинуть. (c) За відсутності відповідних сигналів про старіння або апоптотичну смерть, продовження поділу клітин призводить до серйозного вкорочення теломер та геномної нестабільності. Хоча і рідко, але клітини, які переживають цю кризу, активують механізм підтримки теломер (або теломеразу, або АЛАТ на основі гомологічної рекомбінації) і можуть стати онкогенними. Тому більшість ракових клітин мають дуже короткі, але стабільні теломери. ТА, стирання теломер; TL, довжина теломер.

Вкорочення теломеру, рак та старіння

Теломери скорочуються з віком та швидкістю скорочення теломер можуть вказувати на темп старіння.

Довжина теломерів зменшується з віком і може передбачати тривалість життя

Звичайні диплоїдні клітини втрачають теломери з кожним поділом клітин і тому мають обмежений термін життя в культурі. Повідомляється, що тканини печінки людини втрачають 55 пар основ теломерної ДНК на рік [6]. Швидкість укорочення теломер у швидко оновлюються клітинах слизової шлунка також подібна до тієї, що спостерігається для тканин печінки. Експресія статміну та EF-1a, біомаркерів для теломерної дисфункції та пошкодження ДНК у клітині, зростає із віком та віковими захворюваннями у людей [7,8]. Довжина теломерів негативно корелює з віком, тоді як експресія p16, яка збільшується у старіючих клітинах, позитивно корелює з віком [7,8].

Прискорене вкорочення теломер при вродженому дискератозі генетичного розладу асоціюється з ранньою появою кількох вікових розладів та скороченням тривалості життя. Активність теломерази, здатність додавати теломерні повтори до кінців хромосом присутня в зародкових лініях, кровотворних, стовбурових та деяких інших швидко оновлюваних клітинах, але надзвичайно низька або відсутня в більшості нормальних соматичних клітин. Трансгенна індукція гена теломерази в нормальних клітинах людини подовжує термін їх життя [9]. Каутон та ін. [10] показали, що особи з коротшими теломерами мали суттєво погану виживаність через вищу смертність від серцевих та інфекційних захворювань. Прогресивне укорочення теломер призводить до старіння, апоптотичної загибелі клітин або онкогенної трансформації соматичних клітин у різних тканинах. Довжина теломеру, на яку можуть впливати різні фактори способу життя, може визначати загальний стан здоров’я, тривалість життя та швидкість старіння особи [11 •].

Прискорене вкорочення теломер може збільшити темп старіння

Як звичайний клітинний процес, довжина теломер зменшується з віком [12,13]. Довжина теломерів у людей, здається, зменшується зі швидкістю 24,8–27,7 пар основ на рік [12,13]. Довжина теломерів, менша за середню довжину теломер для певної вікової групи, пов’язана із збільшенням частоти вікових захворювань та/або зменшенням тривалості життя у людей [10,14,15]. На довжину теломерів впливає сукупність факторів, включаючи вік донора [16], генетичний, епігенетичний склад та середовище [17–20], соціальний та економічний статус [21,22], фізичні вправи [21], вага тіла [12, 23], і куріння [12,24]. Здається, стать не має суттєвого впливу на швидкість втрати теломер [13]. Коли довжина теломер сягає критичної межі, клітини піддаються старінню та/або апоптозу [25,26].

Кілька досліджень вказують на те, що більш короткі теломери є фактором ризику розвитку раку. Особи з коротшими теломерами, схоже, мають більший ризик розвитку раку легенів, сечового міхура, ниркових клітин, шлунково-кишкового тракту та голови та шиї [32,33]. Деякі особи також можуть народитися з коротшими теломерами або можуть мати генетичний розлад, що призводить до коротших теломер. Такі особи мають більший ризик розвитку передчасної ішемічної хвороби серця [13,28] та передчасного старіння. Дефіцит гена РНК теломерази при генетичному розладі вродженого дискератозу призводить до коротших теломер і асоціюється з передчасним посивінням, схильністю до раку, вразливістю до інфекцій, прогресуючою недостатністю кісткового мозку та передчасною смертю дорослих [47].

Вплив куріння та ожиріння на теломери та старіння

Куріння та ожиріння, здається, негативно впливають на теломери та старіння.

Куріння може пришвидшити скорочення теломер та процес старіння

Надмірне вкорочення теломер може також призвести до геномної нестабільності [35,36] та пухлинного генезу [36,37]. Як правило, теломери в більшості ракових клітин коротші порівняно з нормальними клітинами. Куріння пов'язане з прискореним укороченням теломер [8]. Показано, що дозування куріння сигарет негативно корелює з довжиною теломер [8]. У клітинах крові курців тютюну спостерігали дозозалежне збільшення укорочення теломер [33,48]. Дослідження, проведене в білих кров'яних клітинах жінок, вказує на те, що теломерна ДНК втрачається із середньою швидкістю '25 .7-27.7 пар основ на рік ', а при щоденному курінні кожної пачки сигарет втрачається додаткова' 5 пар основ '[12 ]. Отже, стирання теломер, спричинене викурюванням однієї пачки сигарет на день протягом 40 років, еквівалентно 7,4 року життя [12]. Бабіжаєв та ін. [11 •] запропонували, що довжина теломер може служити біомаркером для оцінки окислювальної шкоди, спричиненої курінням, а також може передбачити швидкість старіння особини. Автори також пропонують, що окислювальні пошкодження, що призводять до укорочення теломер, можна запобігти за допомогою антиоксидантної терапії [11 •]. Таким чином, куріння збільшує окислювальний стрес, пришвидшує скорочення теломер і може збільшити темп процесу старіння.

Ожиріння пов'язане з надмірним укороченням теломер

Вплив навколишнього середовища, характеру роботи та стресу на теломери та старіння

Навколишнє середовище, характер професії та стрес також можуть впливати на швидкість скорочення теломер та стан здоров’я.

Вплив шкідливих агентів і характер професії можуть вплинути на скорочення теломер

Стрес збільшує темпи скорочення та старіння теломер

Стрес пов’язаний із виділенням наднирниками глюкокортикоїдних гормонів. Показано, що ці гормони знижують рівень антиоксидантних білків [53] і, отже, можуть спричинити підвищений окислювальний ушкодження ДНК [54] та прискорене скорочення теломер [55]. Так само, жінки, що зазнали стресу у своєму повсякденному житті, мали докази підвищеного окисного тиску, зниженої активності теломерази та коротших теломер в мононуклеарних клітинах периферичної крові порівняно з жінками контрольної групи [56]. Важливо зазначити, що різниця в довжині теломер у цих двох групах жінок дорівнювала 10 рокам життя, що вказує на те, що жінки, які перебувають у стресовому стані, мали ризик раннього виникнення вікових проблем зі здоров'ям. Оскільки довжина теломер може вказувати на біологічний вік людини, стрес негативно вплине на здоров’я та довголіття.

Вплив дієти, обмеження дієти та фізичних вправ на теломери та старіння

Те, що ми їмо і скільки ми їмо, може суттєво вплинути на наші теломери, здоров'я та тривалість життя.

Вплив клітковини, жиру та білка на теломери

Кассіді та ін. [57 ••] вивчав зв'язок довжини теломер лейкоцитів з різними факторами способу життя у відносно великої групи жінок. Довжина теломеру позитивно корелює з надходженням у їжу клітковини та негативно пов’язана з об’ємом талії та споживанням з їжею поліненасичених жирних кислот, особливо лінолевої кислоти. Зменшення споживання білка їжею також збільшує тривалість життя. Зменшення вмісту білка в їжі на 40% призвело до збільшення на 15% тривалості життя щурів. Щури, які рано піддавались дієті з обмеженим вмістом білка, демонстрували тривале пригнічення апетиту, зниження швидкості росту та збільшення тривалості життя [58,59], а збільшення тривалості життя у таких тварин було пов’язано зі значно більшими теломерами в нирках [ 58]. Відповідно, найвища тривалість життя японців пов'язана з низьким вмістом білка та високим вмістом вуглеводів у раціоні. Джерело білка також видається важливим фактором, оскільки заміна казеїну соєвим білком у щурів пов’язана із затримкою захворюваності на хронічні нефропатії та збільшенням тривалості життя.

Харчовий прийом антиоксидантів знижує швидкість скорочення теломер

Дослідження Farzaneh-Far та співавт. [60] вказує на те, що дієта, що містить антиоксидант омега-3 жирних кислот, пов'язана зі зниженою швидкістю укорочення теломер, тоді як відсутність цих антиоксидантів корелює зі збільшенням швидкості стирання теломер у учасників дослідження. Автори стежили за рівнем омега-3 жирних кислот у крові та довжиною теломер у цих осіб протягом 5 років і виявили зворотну кореляцію, яка вказує на те, що антиоксиданти знижують швидкість скорочення теломер. Так само жінки, які вживали дієту з відсутністю антиоксидантів, мали коротші теломери та помірний ризик розвитку раку молочної залози, тоді як споживання дієти, багатої антиоксидантами, такими як вітамін Е, вітамін С та бета-каротин, було пов'язано з довшими теломерами та менший ризик раку молочної залози [61]. Антиоксиданти можуть потенційно захищати теломерну ДНК від окислювальних пошкоджень, спричинених зовнішніми та власними ДНК-пошкоджуючими агентами.

Обмеження у харчуванні зменшує темпи старіння

Обмеження в харчуванні або менше вживання їжі надзвичайно позитивно впливає на здоров’я та довголіття. Зменшення споживання їжі тваринами призводить до зниження швидкості росту [58,59], зменшення окисного навантаження та зменшення пошкодження ДНК [59], а отже, утримує тварин у біологічно молодшому стані і може збільшити тривалість їх життя до 66% [59 ]. Доведено, що обмеження дієти у гризунів затримує появу вікових захворювань і збільшує тривалість життя. Щури, піддані дієті з обмеженим вмістом білка на ранніх стадіях життя, демонстрували тривале пригнічення апетиту, зниження швидкості росту та збільшення тривалості життя [58,59]. Збільшення тривалості життя у таких тварин було пов’язане із значно більшими теломерами нирок [58]. Оскільки окислювальний стрес може суттєво прискорити укорочення теломер, очікується, що зменшення окисного стресу за допомогою дієтичних обмежень збереже теломери та інші клітинні компоненти.

Вправи можуть зберегти теломери та зменшити темп старіння

Сонг та ін. [8] продемонстрували, що тривалість фізичних вправ обернено корелює з біомаркерами для пошкодження ДНК та теломер та з експресією р16, біомаркером для старіння клітини людини. Вправи можуть зменшити шкідливий жир і допомогти мобілізувати відходи для швидшого їх виведення, що призводить до зменшення окисного стресу та збереження ДНК і теломер. Вернер та співавт. [62 •] показали, що фізичні вправи були пов’язані з підвищеною активністю теломерази та придушенням у мишей кількох білків апоптозу, включаючи p53 та p16. Послідовно, у людей лейкоцити, отримані від спортсменів, мали підвищену активність теломерази та зменшували укорочення теломер порівняно з не атлетами [62 •]. Здається, що вправи пов’язані зі зменшенням окисного стресу та підвищеною експресією білків, що стабілізують теломери, і, отже, можуть зменшити темп старіння та вікові захворювання.

Висновок

Теломери скорочуються з віком, а прогресивне скорочення теломер призводить до старіння та/або апоптозу. Коротші теломери також пов'язані з геномною нестабільністю та онкогенезом. У людей похилого віку з коротшими теломерами ризик смерті від серцевих та інфекційних захворювань збільшується у три та у вісім разів відповідно. Швидкість укорочення теломер, отже, має вирішальне значення для здоров’я та темпів старіння людини. Куріння, вплив забруднень, недостатня фізична активність, ожиріння, стрес та нездорова дієта збільшують окислювальний тягар та швидкість скорочення теломер. Щоб зберегти теломери та зменшити ризик раку та темпи старіння, ми можемо розглянути можливість їсти менше; включати в наш раціон антиоксиданти, клітковину, соєвий білок та корисні жири (що походять з авокадо, риби та горіхів); і залишайтеся стрункими, активними, здоровими та без стресів завдяки регулярним фізичним вправам та медитації. Такі продукти, як тунець, лосось, оселедець, скумбрія, палтус, анчоуси, котяча риба, морський окунь, камбала, насіння льону, насіння чіа, насіння кунжуту, ківі, чорна малина, брусниця, зелений чай, брокколі, паростки, червоний виноград, помідори, оливкові фрукти та інші продукти, багаті на вітамін С та Е, є хорошим джерелом антиоксидантів. Вони поєднуються з середземноморським типом дієти, що містить фрукти та цільні зерна, які допоможуть захистити теломери.

Ключові моменти

Довжина теломеру з віком скорочується.

Швидкість укорочення теломер може вказувати на темп старіння.

Такі фактори життя, як куріння, відсутність фізичної активності, ожиріння, стрес, вплив забруднення тощо можуть потенційно збільшити швидкість скорочення теломер, ризик раку та темп старіння.

Обмеження в харчуванні, відповідна дієта (багато клітковини, велика кількість антиоксидантів, нежирний/низький вміст білка, додавання соєвого білка в раціон) та регулярні фізичні вправи можуть потенційно знизити швидкість скорочення теломер, ризик захворювання та темп старіння.

Подяка

Я хотів би подякувати доктору Нікхілу Ч. Мунші за його підтримку. Дослідницька робота, проведена в моїй лабораторії, і частина обговорених тут робіт частково підтримується Національними інститутами охорони здоров’я грантами „R01CA125711” MAS та „R01CA124929” NCM.

Посилання та рекомендована література

Статті, що представляють особливий інтерес, опубліковані протягом річного періоду огляду, були виділені як:

• представляє особливий інтерес

•• надзвичайний інтерес

Додаткові посилання, пов’язані з цією темою, також можна знайти в розділі «Поточна світова література» цього випуску (с. 101–102).