Шлунковий шунтування Roux-en-Y посилює секрецію інсуліну при цукровому діабеті 2 типу через опосередковану FXR TRPA1

Відновлена RYGB експресія TRPA1 у діабетичних β-клітинах.

Індукований RYGB TRPA1 опосередковується підвищеним FXR-SRC1 ACH3 на промоторі TRPA1.

TRPA1 необхідний для зв’язування секреції стимулу β-клітин.

Модуляція експресії TRPA1 в β-клітинах може становити нову терапевтичну стратегію для поліпшення функції β-клітин при T2D.

Анотація

Об’єктивна

Шлунковий шунтування (RYGB) Roux-en-Y покращує першу фазу глюкозо-стимульованої секреції інсуліну (GSIS) у пацієнтів з діабетом 2 типу. Як це робиться, залишається незрозумілим. Рецептор фарнезоїду X (FXR), ядерний рецептор жовчних кислот (БА), причетний до баріатричної хірургії. Більше того, тимчасовий рецепторний потенціал анкірину 1 (TRPA1) експресується в β-клітинах підшлункової залози та бере участь у секреції інсуліну. Ми мали на меті дослідити роль BA/FXR та TRPA1 у покращенні GSIS у діабетичних щурів після RYGB.

Методи

RYGB або фіктивну операцію проводили у спонтанних діабетичних щурів Гото-Какідзакі (GK) або трансгенних мишей FXR або TRPA1. Експресію генів та білків острівців оцінювали за допомогою qPCR та вестерн-блот. Електрофізіологічні властивості поодиноких β-клітин вивчали з використанням техніки патч-фіксатора. Зв'язування FXR та коактиватора-стероїдного рецептора гістону ацетилтрансферази (1) (SRC1) з промотором TRPA1, рівні ацетильованого гістону H3 (ACH3) на промоторі TRPA1 визначали за допомогою аналізів ChIP. GSIS вимірювали за допомогою імуноферментних аналізів або внутрішньовенного тесту на толерантність до глюкози (IVGTT).

Результати

RYGB підвищує GSIS, особливо першу фазу GSIS як на інтактних острівцях, так і на щурах GK in vivo, і покращує гіперглікемію щурів GK. Важливо зазначити, що ефекти RYGB послаблювались у мишей з дефіцитом TRPA1. Більше того, GK-клітини демонстрували суттєво зниження експресії та струму TRPA1. Запис патч-фіксації виявив, що TRPA1 -/- β-клітини демонструють помітну гіперполяризацію та зниження потенціалу дії глюкози, що викликається активізацією стрільби, що було пов'язано з порушенням GSIS. RYGB відновив експресію і струм TRPA1 у β-клітинах GK. Це супроводжувалося поліпшенням викликаної глюкозою електричної активності та секреції інсуліну. Крім того, індукована RYGB експресія TRPA1 включала BAs/FXR-опосередкований набір SRC1, сприяючи ACH3 у промоторі TRPA1.

Висновки

Осередовище експресії TRPA1, опосередковане осі BAs/FXR/SRC1, відіграє вирішальну роль у посиленні GSIS та ремісії діабету у щурів GK після RYGB.

Попередній стаття у випуску Далі стаття у випуску