Шляхи перекладу: Глибока стимуляція мозку

Майкл Р. Гіонфріддо

1 Вища школа Майо, Клінічний центр Майо, що займається трансляційною науковою діяльністю, Рочестер, штат Міннесота, США

Олександра Дж. Грінберг

1 Вища школа Майо, Клінічний центр Майо, Центр трансляційної наукової діяльності, Рочестер, штат Міннесота, США

Абхієет Л. Вахегаонкар

2 докторант, студент магістратури CTSA, клініка Мейо, Рочестер, штат Міннесота, США

Кендалл Х. Лі

3 доцент кафедри нейрохірургії та фізіології кафедри нейрохірургії Медичного коледжу клініки Мейо, Рочестер, штат Міннесота, США

Анотація

Електростимуляція мозку має 2000-річну історію. Глибока стимуляція мозку (ГДК), одна із форм нейростимуляції, є функціональним нейрохірургічним підходом, при якому високочастотний електричний струм стимулює цільові структури мозку з терапевтичною користю. Це ефективне лікування деяких невропатологічних рухових розладів і нова терапія психічних станів та епілепсії. Його поступальна подорож не йшла типовим шляхом від лавки до ліжка, а навпаки, змінила процес. Перехід від стародавнього та середньовічного фольклорного засобу до загальноприйнятої медичної практики розпочався з незалежних відкриттів про електрику протягом 19 століття, і йому сприяли технологічні досягнення 20-го. У цій статті ми розглядаємо цю подорож і обговорюємо, як прагнення розширити свої програми та покращити результати - це повернення DBS з ліжка до місця.

Що таке глибока стимуляція мозку?

Глибока стимуляція мозку (DBS), різновид нейромодуляції, є відновним функціональним нейрохірургічним підходом, який був створений як ефективна терапія при есенціальному треморі, 1 дистонії, 2 та рухових розладах, пов’язаних із хворобою Паркінсона (PD). 3 DBS також є новою терапією депресії, 4, 5, 6 нав'язливих станів (ОКР), 7, 8 та епілепсії. 9, 10, 11 Понад 80 000 12 людей були успішно імплантовані пристроями DBS у всьому світі; очікується, що ця кількість різко зросте.

Поточні системи DBS використовують безперервний високочастотний (100–250 Гц) імпульсний тренажер, застосований до хірургічно імплантованого стимулюючого електрода. 13 Процедура передбачає отримання стереотаксичних координат для цільової структури за допомогою програмного забезпечення, що об’єднує магнітно-резонансну томографію (МРТ) мозку пацієнта з атласом мозку. Під час хірургічного втручання мікроелектродний запис перевіряє траєкторію руху до цілі, використовуючи специфічну для регіону нервову активність як функціональні орієнтири. 14 Після перевірки мікроелектрод виймається, імплантується стимулюючий електрод, закріплюється на черепі та підшкірно підключається до імпульсного генератора, імплантованого в область грудної клітки (рис. (Рис. 1). 1). Після одужання ініціюється стимуляція та емпірично визначаються оптимальні параметри стимуляції (амплітуда, частота, тривалість імпульсу та активний контакт).

Ілюстрація електродів глибокої стимуляції мозку. Ілюстрація представлена люб'язно Девідом Чейні.

DBS є лише однією з форм нейромодуляції. Інші включають транскраніальну магнітну стимуляцію, електросудомну терапію та стимуляцію рухової кори. Електрична стимуляція також використовувалася в ранніх експериментах, спрямованих на локалізацію функції мозку, і продовжує застосовуватися в нейрохірургічних процедурах, що вимагають картографування мозку. DBS відрізняється від них тим, що цільові структури знаходяться глибоко в мозку, такі як таламус і блідий глобус. DBS, як ми його знаємо сьогодні, виріс із стереотаксичної функціональної нейрохірургії, спрямованої на абляцію цільових ділянок, які, як вважають, сприяють патології дискінезії та тремору при PD. Тут ми розглядаємо трансляційну подорож DBS від анекдотичного засобу до прийнятого терапевтичного засобу та обговорюємо деякі перепони, що залишаються для його застосування.

Перетворення наукових відкриттів та технологічних інновацій у лікування

Електростимуляція нервової системи з терапевтичною метою має давню історію. У 46 році н. Е. Скрибоній Ларгус, римський лікар, рекомендував застосовувати електричну рибу до голови пацієнтів, щоб полегшити головний біль. 15, 16, 17 Ця практика щодо головного болю та інших хвороб, таких як геморой, подагра та епілепсія, тривала до 1700-х років. Однак лише наприкінці 1900-х років шлях до перекладу DBS від лавки до ліжка по-справжньому розпочався. Дивіться Малюнок Рисунок 2 2 для часової шкали, що висвітлює основні події на шляху перекладу DBS.

Графік висвітлення основних подій на шляху трансляції глибокої стимуляції мозку (DBS). PD, хвороба Паркінсона; КТ, комп’ютерна томографія.

Ранні дослідження функції мозку

Картування функції мозку та прив’язка електричної активності мозку до хвороби

Від моделей на тваринах до пацієнтів: питання етики

Втрачено в перекладі

У 1882 р. Еціо С'яманна експериментував на Фердінандо Рінальдуччі, пацієнта з черепно-мозковою травмою. 19, 20 Він електрично стимулював різні частини оголеної тканини мозку Рінальдуччі та викликав різні м'язові скорочення на основі місця та інтенсивності стимуляції. Пацієнт помер після чотирьох днів експериментів, однак, на відміну від експериментів Бартолова, міжнародна реакція була незначною, можливо тому, що звіт був опублікований італійською мовою в маловідомому журналі. 19 Наступного року Альберто Альберті почав проводити свої експерименти над епілептиком Северо Вело. 20 Ці експерименти триватимуть 8 місяців, протягом яких Альберті, як і раніше, стимулював мозок пацієнта електричним струмом та спостерігав м’язові скорочення.

Етичне ставлення переглянуто

Приблизно через 20 років після публікації роботи Бартолова Вільям Ренсом застосував електричну стимуляцію пацієнта, кора якого була оголена через трефінацію. 19 Він спостерігав подібні результати, як і його попередники. Однак, як і Sciamanna та Alberti, Ransom не стикався з такою ж реакцією, як Bartholow. У пацієнта Ренсома, мабуть, був нормальний інтелект, тоді як у пацієнта Бартолоу спостерігалося порушення психіки; отже, пацієнт Ренсома був більш здатний дати інформовану згоду. Крім того, пацієнта Ренсома досліджували протягом декількох місяців, не повідомляючи про серйозні побічні ефекти, тоді як хвороба Бартолова померла через кілька днів. Незважаючи на відсутність заперечень у дослідженнях Ренсома, подальший розвиток подій, що просуває DBS, не відбуватиметься ще протягом 16 років.

Світанок стереотаксису та візуалізації мозку

У 1908 р. Віктор Хорслі та Роберт Х. Кларк розробили перший стереотаксичний каркас для використання у тварин, 15 який мав вирішальне значення для точного розміщення електродів. Однак оригінальна система була розроблена для малих та середніх тварин і спиралася на використання координат та мозкового атласу. До того ж, внаслідок індивідуальної неоднорідності, це було не надто точно. Це було частково пом'якшено в 1918 році, коли Уолтер Денді розробив рентгеновентрикулографію 27 та пневмоенцефалографію. 28 За допомогою цих методів нейрохірурги могли вперше візуалізувати мозок. Незважаючи на переваги цих методів, вони все ще погано переносились пацієнтами.

Новаторське терапевтичне використання електричної стимуляції мозку

За допомогою цих методів візуалізації нейрохірурги змогли додатково дослідити потенціал електричної стимуляції мозку. У 1937 році Уайлдер Пенфілд опублікував результати серії з 163 операцій, під час яких проводилася електрична стимуляція. Пенфілд обережно заявив, що "стимуляція проводилася лише тоді, коли для цього було терапевтичне обгрунтування". 29 Пенфілд використовував електричну стимуляцію, щоб допомогти йому локалізувати походження судом у хворих на епілепсію та допомогти йому скласти карту сенсорних та рухових функцій різних областей кори головного мозку.

Незважаючи на досягнення технологій візуалізації та картографування мозку, лише в 1947 р. Ернест Шпігель та Генрі Т. Уайсіс розробили стереотаксичний каркас для використання людьми 15, 30, який згодом був вдосконалений Ларсом Лекселлом у 1949 р. 31 Це відкрило нова ера в нейрохірургії; той, який врешті-решт призведе до розвитку DBS.

У наступні роки було досягнуто багато успіхів у галузі електростимуляції. Деніз Альбе-Фессард вперше використовувала мікроелектроди для отримання внутрішньоклітинних записів мозку ссавців. 30, 32, 33 У 1955 р. Вона повідомила про внутрішньоклітинні записи, отримані з кори головного мозку кішки; пізніше вона повідомила про запис мікроелектродів в мозку людини як засіб локалізації хірургічного втручання при таких станах, як хвороба Паркінсона та дискінезії. 34, 35, 36 Крім того, вона зауважила, що стимуляція вентропроміжного ядра таламуса на частоті 100–200 Гц може інгібувати тремор у пацієнтів із ПД. 30, 37 Того ж року Наталія Петрівна Бектєрєва опублікувала свою новаторську роботу з хронічної стимуляції для лікування гіперкінетичних розладів 38 - перший звіт ДБС про рухові розлади. 17 На жаль, її робота, опублікована російською мовою, на той час була недостатньо відомою через обмежену аудиторію.

Раннє використання DBS у психіатрії

Також в 1963 році Хосе Дельгадо імплантував електрод в мозок бика і в знаменитому театральному шоу використовував радіосигнал, щоб зупинити бика від зарядки. 17 Пізніше, в 1969 р., Він опублікував "Фізичний контроль розуму: назустріч психоцивілізованому суспільству" 39, в якому обговорив методи імплантації внутрішньочерепних електродів людям, їх терапевтичне та діагностичне використання при психологічних розладах та етичні наслідки його роботи. У 1963 році Карл Вільгельм Сем-Якобсен, інший піонер у галузі ДБС, опублікував статтю, що описує вплив електричної стимуляції на психіатричних хворих. 30 Він виявив, що електрична стимуляція ділянок лобової частки призвела до зменшення симптомів, які були або тимчасовими, або призвели до "повної позбавлення від симптомів". Пізніше він повідомить про ефекти електричної стимуляції у пацієнтів із ПД. 30 Слід зазначити, що Сем-Якобсен не розглядав стимуляцію як лікування, а як засіб для оцінки мозкових цілей до ураження.

DBS: ефективне лікування порівняно з плацебо?

На відміну від підходу Сем-Якобсена, Ірвінг Купер експериментував з DBS як лікування різних захворювань, включаючи церебральний параліч, епілепсію та спастичність. 15, 40 У 1977 р. FDA виступила спонсором конференції на тему «Безпека та ефективність нейроаугментативних приладів». 15, 41 Було зроблено висновок, що за більшістю показань FDA вважала, що недостатньо доказів ефективності та безпеки. 41 У відповідь Купер провів подвійне сліпе дослідження стимуляції мозочка при церебральному паралічі, лише виявивши, що це не настільки ефективно, як спочатку вважали, і присутній великий ефект плацебо. 15

Досягнення у візуалізації: КТ та МРТ

Незважаючи на невдачу Купера, 1970-ті роки були важливим десятиліттям для розвитку технологій, пов'язаних з DBS. У 1971 році було проведено першу комп’ютерну томографію (КТ); 42 його успіх призвів до його широкого використання до 1980 р. 43 Кілька років потому МРТ-скани були вперше використані та перевірена їх ефективність. 42, 44, 45 Основними перевагами КТ та МРТ перед попередніми технологіями було те, що вони були неінвазивними та забезпечували більш високу роздільну здатність. 46 Сьогодні попереднє планування за допомогою МРТ є загальним явищем, оскільки воно дозволяє планувати точки входу та траєкторію та інтраопераційне використання. 47

Поява сучасних DBS

У 1987 році Алім-Луїс Бенабід та його колеги зробили проривне відкриття, яке допомогло привести DBS туди, де він є сьогодні. У пацієнтів з PD, вони виявили, що DBS на частотах вище 100 Гц оборотно модифікував тремор пацієнтів, безпечно імітуючи ураження. 30, 48 Це відкриття активізувало дослідження в області DBS, що призвело до розробки та затвердження наявних сьогодні систем DBS.

Бар'єри для перекладу

DBS виявився корисним терапевтичним варіантом для багатьох пацієнтів. Однак кілька факторів впливали і впливають на процес перекладу. Ці фактори включають потребу в технологічних та наукових відкриттях/розробках, економічні та регулятивні бар'єри та етичні проблеми, пов'язані з DBS. Для того, щоб DBS прогресував, потрібно було здійснити кілька технологічних та наукових відкриттів/розробок. Хоча було досягнуто значного прогресу, відсутність чіткого розуміння механізму ДБС, визначення найбільш підходящих цілей та пацієнтів для лікування та вдосконалення пристроїв та процедур з метою зменшення ускладнень залишаються проблемами для подальшого розвитку цієї технології . 49, 50 Переклад DBS ускладнюється регулятивними, соціальними та економічними бар'єрами. Слідчі, які проводять дослідження DBS з використанням існуючих пристроїв, вимагають звільнення від дослідницьких пристроїв від FDA. Це гарантує дані про пристрій, які доступні лише від виробника, створюючи додатковий бар’єр для слідчих. 51 Крім того, існує потенційна можливість недостатнього використання ресурсів через обмежувальні права інтелектуальної власності, що належать виробникам. 52

Перекласти DBS в клініку важко не тільки через високі грошові витрати, але й через емоційне навантаження на процедуру та обслуговування пристрою. Цей бар'єр може посилитися через упередженість ЗМІ, яка має тенденцію завищувати переваги процедури та применшувати ризики, 53 що призводить до помилкових очікувань громадськості та наукової спільноти. Для того, щоб DBS прогресував, потрібно докласти спільних зусиль для точного відображення ризиків, вигод, ефективності та економічної ефективності 54, 55, 56 DBS; крім того, необхідні додаткові зусилля, щоб зробити ці процедури доступними для всіх пацієнтів, які мають право на лікування.