Що таке фаза III Детоксикація?

детоксикаційна

З біохімічної точки зору детоксикацію можна описати як процес метаболізму, за допомогою якого ряд ферментативних реакцій нейтралізує та розчиняє екзогенні та ендогенні токсини для транспортування та виведення з організму. Це досягається завдяки добре описаній системі, відомій як фази I та II фази детоксикації.

Фаза I, як правило, складається в основному з сімейства супергенів цитохрому P450, починає процес детоксикації шляхом хімічної трансформації розчинних у ліпідах сполук у проміжні метаболіти під час підготовки до детоксикації фази II.

У реакціях фази II проміжні метаболіти, що утворюються у фазі I, перетворюються у водорозчинні сполуки, які можуть виводитися із сечею або жовчю. Це включає кілька типів реакцій, що залежать від поживних речовин, включаючи глюкуронізацію, сульфатування, гліцинування, глутатіонування та кон'югацію амінокислот.

У більшості літератури про детоксикацію йдеться про ці дві фази, з більшим акцентом, що традиційно робиться на фазі I. Печінка вже давно визнана головним органом детоксикації, але зараз стає все більше доказів того, що кишечник також відіграє центральну роль у процесі детоксикації . Враховуючи, що тонкий кишечник функціонує переважно як абсорбційний орган, його значення в метаболізмі неживних харчових компонентів та ксенобіотиків, здається, було значно недооцінено. Це незважаючи на той факт, що тонкий кишечник є першим місцем впливу ксенобіотиків, і який протягом усього життя представлений найбільшим навантаженням антигенів та ксенобіотиків, з якими стикається людський організм.

СИСТЕМА АНТИПОРТЕРА

Зараз нові докази описують додатковий процес детоксикації, який сильно концентрується в тонкому кишечнику, відомий як антипортерна активність. Зараз це часто називають системою детоксикації фази III. [1] Понад 350 унікальних білків-антипортерів ідентифіковано з найбільш відомим і найбільш вивченим транспортером, відомим як Р-глікопротеїн. Ці транспортери потоку, як ферменти фази I та фази II, працюють на конкретних субстратах. Викиди транспортерів також можуть бути викликані, збільшуючи активність транспортерів. Вони також можуть бути загальмовані, спричиняючи підвищення рівня субстрату.

Р-глікопротеїн широко розподіляється і експресується в епітелії кишечника, де він перекачує ксенобіотики назад у просвіт кишечника. Він також міститься в клітинах печінки, де він перекачує токсини в жовчні протоки, у клітинах проксимального канальця нирки, де перекачує їх в протоки, що проводять сечу, і в ендотеліальних клітинах капілярів, що складають гематоенцефалічний бар’єр і кров яєчковий бар’єр, де він відкачує їх назад у капіляри. [2]

Антипортерна активність є важливим фактором метаболізму ксенобіотиків першого проходження, тим самим зменшуючи внутрішньоклітинну концентрацію ксенобіотиків і зменшуючи загальне токсинове навантаження в печінці. [3] Цей енергетично залежний трансмембранний білок також асоціюється з ферментом I фази CYP3A, який, схоже, відіграє роль у регуляції цієї системи в кишечнику для подальшого сприяння детоксикації. [4]

У тонкому кишечнику антипортерна активність виявляється на кінчиках ворсинок [5], і відкачування неметаболізованих ксенобіотиків з клітин і назад у просвіт кишки може зменшити загальне навантаження на фазу I і забезпечити більшу ефективність детоксикації ксенобіотиків до метаболізовані токсини транспортуються в кровообіг.

ЕТАП III ДЕТОКСИФІКАЦІЯ

Хоча система антипортерів описується головним чином через її роль у метаболізмі першого проходження, що відбувається до фази I та фази II, той самий насос витоку також відповідає за транспорт гідрофільних метаболітів з гепатоцитів після кон'югації фази II, і тому посилається до фази III детоксикації. Таким чином, система антипортерів виконує подвійну функцію з термінологією фази III, яка використовується для опису як функцій транспорту кон'югованих метаболітів після фази II, так і елімінації токсинів до біотрансформації.

ВИДАЛЕННЯ ВІДХОДІВ

Кон'юговані ксенобіотики та токсини перекачуються в жовч і просвіт кишечника системою антипортерів, щоб вони могли виводитися з організму. На цьому етапі ефективне виведення цих сполук залежить від ряду факторів, при цьому дієта та мікрофлора відіграють ключову роль. Декон'югація цих метаболітів гідролітичними ферментами, такими як бета-глюкуронідаза, сульфатаза та бета-ліаза, призводить до подальшої ентерогепатичної рециркуляції, шунтування токсину назад у печінку, де він знову пройде процес біотрансформації.

Постійні бактерії в шлунково-кишковому тракті значною мірою відповідають за вироблення цих ферментів, причому бета-глюкуронідаза, визнана особливо важливою, присутня у всьому тракті шлунково-кишкового тракту, завдяки тому, що глюкуроніди є найбільшим класом ксенобіотичних кон'югатів, що виводяться з жовчю. [6] Цей процес пояснюється активністю ферментів, що виробляється в значній мірі Clostridium perfringens, а також Escherichia coli та Klebsiella sp. [7], припускаючи, що дисбіоз може сприяти збільшенню декон'югації метаболітів та ентерогепатичній рециркуляції. Підвищена активність бета-глюкуронідази пов'язана з підвищеним ризиком різних видів раку, особливо гормонозалежних видів раку, таких як рак молочної залози, передміхурової залози та товстої кишки [8].

Наслідки цього додатково підтверджують уявлення про те, що дієта та пробіотичні добавки можуть сприяти нормальним процесам детоксикації. Крім того, d-глюкурат кальцію, поживна речовина, що міститься у грейпфруті, яблуках, апельсинах, брокколі та брюссельській капусті, як інгібітор бета-глюкуронідази через його метаболіт D-глюкаро-1,4-лактон. Також було показано, що пероральне введення кальцію-D-глюкарату пригнічує активність бета-глюкуронідази [9], що призводить до належного виведення кон’югованих токсинів.

За словами доктора Кріса Шейда, хіміка з питань довкілля та аналітиків, який спеціалізується на системі детоксикації людини, найважливішою причиною дисфункції фази III є запалення, особливо в кишечнику. Коли фаза III блокується, негативний цикл зворотного зв'язку призводить до зниження регуляції ферментів фази II. Тоді проміжні метаболіти, що утворюються у фазі I, ризикують накопичення, що призводить до збільшення окисного пошкодження, що ще більше погіршує здатність до детоксикації.

Клінічна мета тут повинна включати підтримку шлунково-кишкового тракту шляхом зменшення запалення, зв’язування токсинів у кишечнику та сприяння ефективному виведенню. Терапевтичні міркування можуть включати високу біодоступність куркуміну, хлорели та водорозчинної клітковини. Подумайте також про добавку поживних речовин, необхідних для нормальної роботи фази II, та антиоксидантну підтримку, яка зокрема включає глутатіон та R-альфа-ліпоєву кислоту. Ці поживні речовини мають низьку біодоступність і, отже, мали б обмежену терапевтичну цінність, якщо не передбачені в більш досконалій системі доставки. Ліпосомальна технологія дозволяє доставляти ці поживні речовини у нанорозмірні везикули для посиленого всмоктування через слизову оболонку рота.

Система детоксикації людини є делікатним і складним процесом, що включає три різні фази. Однак лише нещодавно ми з’ясували функції та значення фази III. Зараз ми розуміємо, що будь-яке успішне терапевтичне управління детоксикацією вимагає від нас відновлення, управління та збільшення цієї фази, що може мати глибокі наслідки для здоров'я та стійкості.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Ліска діджей. Ферментні системи детоксикації. Alt Med Rev 1998; 3 (3): 187-198. [PDF]
  2. Ueda K, Clark DP, Chen CJ та ін. (Ген людської мультирезистентності (mdr1). Клонування кДНК та ініціювання транскрипції. J Biol Chem 1987; 262 (2): 505-508. [Повний текст]
  3. Чін К.В., Пастан І, Готтесман М.М. Функція та регуляція гена мультирезистентності. Adv Cancer Res 1993; 60: 157-180. [Анотація]
  4. Wacher VJ, Wu CY, Benet LZ. Особливості субстрату, що перекриваються, та розподіл тканин цитохрому P450 3A та P-глікопротеїну: наслідки для доставки ліків та активності при хіміотерапії раку. Mol Carcinog 1995; 13: 129-134. [Повний текст]
  5. Кері WD. Сучасна клінічна медицина, 2-е вид. Філідельфія: Elsevier, 2010.
  6. Роуленд І.Р. (Ед). Роль флори кишечника в токсичності та раку. Лондон: Академічна преса, 1988.
  7. Leung JW, Li YL, Leung PS, et al. Експресія бактеріальної бета-глюкуронідази в жовчі людини: дослідження in vitro. Gastrointest Endosc 2001; 54 (3): 346-350. [Анотація]
  8. Walaszek Z, Szemraj J, Narog M, et al. Метаболізм, поглинання та виведення солі D-глюкарової кислоти та її потенційне використання в профілактиці раку. Виявлення раку Попередня 1997; 21: 178-190. [Анотація]
  9. Монографія кальцію-D-глюкарат. Altern Med Rev 2002; 7 (4): 336-339. [Повний текст]
  10. Тінь С. Ртуть та система детоксикації людини. Quicksilver Scientific, LLC Lafayette. (11 вересня 2010 р.) [Повний текст]

ЗАМОВЛЕННЯ:

Інформація, надана на FX Medicine, носить лише навчальний та інформаційний характер. Інформація, розміщена на цьому веб-сайті, не є і не передбачається заміною професійної консультації чи догляду. Будь ласка, зверніться за порадою до кваліфікованого медичного працівника, якщо щось із прочитаного тут викликає запитання чи занепокоєння щодо вашого здоров’я.