Чого може нас навчити найкращий зимовий сплячка про здорове старіння

Дослідження зимових сплячих тварин виявляють зв’язок між метаболізмом та довжиною теломер, яка зменшується у міру старіння. Окислювальний стрес, пов’язаний із укороченням теломер, також багато в чому пов’язаний з метаболізмом - включаючи те, що ми їмо і коли це їмо. Періоди сплячки (і голодування ?!) зменшують окислювальний стрес і можуть з часом зберегти теломери.

Це повідомлення у гостьовому блозі Сари Уілбур, під редакцією Пейдж Жарро на LifeOmic. Сара вперше вимірює довжину теломер у арктичних ховрахів для своєї магістерської роботи в Університеті Аляски Фербенкс. Минулого літа Сара поїхала з групою дослідників на польову станцію Тоолік, щоб захопити 25 вільноживучих арктичних ховрахів. Білки були поселені в Університеті Аляски в місті Фербенкс протягом усього сезону їх сплячки, і вони розкривають підказки щодо того, як можуть бути пов’язані метаболізм і довжина теломер (захисні ковпачки ДНК на кінці наших хромосом, які скорочуються в міру старіння). У цих білок можуть бути надто довгі теломери, можливо, завдяки їх довгому сну. Метаболізм і клітинний обіг пов'язані з укороченням теломер ... звідси і зацікавленість дослідників у сплячках!

Подивіться, подивіться назовні. Кожен організм, який ви можете побачити, і багато з тих, яких ви не можете, оснащені нескінченно маленькими «годинниками», які відстежують вік кожної клітини. Ці годинники відомі як теломери - це повторювані послідовності ДНК, які захищають кінці хромосом - структури, що організовують наші гени - від деградації. Ви можете думати про них як про пластикові або металеві кутики, які закривають кінці шнурків і захищають їх від зношування. Якби ваші хромосоми були шнурками на черевиках, аглети були б теломерами.

У всіх еукаріотів або організмів з мембранозв’язаним ядром (від дріжджів до ховрахів до людини) послідовність теломер однакова: TTAGGG, повторене тисячі разів. Оскільки теломери всередині клітини з часом скорочуються внаслідок нормального клітинного поділу та метаболічного стресу, активуються молекулярні шляхи, які змушують клітину припинити ділення - стан, відомий як старіння - або загинути. Накопичення застарілих клітин в організмі пов’язане зі старінням та багатьма типами дегенеративних захворювань.

Щоб зберегти теломери неушкодженими в наших стовбурових клітинах і клітинах статевої лінії, фермент, відомий як теломераза, може бути завербований до теломерів для заміщення втрачених нуклеотидів. Хоча корисна в цих клітинах-попередниках, надмірно активна теломераза в наших соматичних (тілесних) клітинах створює проблему: 50–100% пухлин (залежно від тканини) мають виявлену активність теломерази. Як не дивно, як короткі теломери (які спричиняють накопичення старечих клітин), так і довгі теломери (тривалі довгими через неадекватну активність теломерази) беруть участь у розвитку раку.

З моменту свого відкриття в кінці 1970-х років Елізабет Блекберн та Джозефа Галла теломери зачарували генетиків і, дедалі більше, громадськість. Дослідникам цікаво, як довжина теломер змінюється з часом, наслідки деградованих теломер для ініціювання та прогресування раку, а також довжина теломер перед такими фізіологічними проблемами, як окислювальний стрес. Вчених і ширшу аудиторію цікавить, як довжина теломер може передбачити довголіття і як спосіб життя може вплинути на їх цілісність.

На жаль, здається, не існує простого, прямого зв’язку між довжиною теломер і тим, скільки років організму. Загалом, теломери з віком укорочуються у більшості таксонів. Однак довжина теломер у двох особин одного виду, що відповідають віку, може бути сильно різною і різнитися в тканинах на основі генетики, різної швидкості поділу клітин, рівня специфічного для теломеру пошкодження ДНК або різниці в реакції клітин на укорочення теломер. Наприклад, ваш батько у віці 70 років може мати довші теломери в деяких тканинах, ніж ви, у віці 30 років, залежно від факторів, перелічених вище.

З'ясування механізмів, що впливають на укорочення теломер, особливо шляхом досліджень in vivo на широкому діапазоні модельних організмів, допомагає нам зрозуміти цей динамічний і складний процес. Така робота може колись висвітлити міцний зв’язок між довжиною теломер та тривалістю життя.

Одним із факторів між довжиною теломер і тривалістю життя може бути метаболізм ...

Я аспірант Університету Аляски Фербенкс. Моя робота зосереджена на динаміці довжини теломер у найекстремальнішому зимовому сплячому організмі ссавців, арктичному ховрахі (Urocitellus parryii). Ця тварина впадає в сплячку та виживає через температуру замерзання більше половини кожного року!

Я знайшов натхнення для своїх досліджень на Міжнародному симпозіумі сплячки 2016 року в Лас-Вегасі. Фізіолог Томас Руф з Університету ветеринарної медицини у Відні поділився новими дослідженнями динаміки теломер у помірному сплячому режимі, їстівній соні (Glis glis). З ДНК, вилученою з клітин щік під час перед і після зимової сплячки, віденські дослідники виявили, що довжина теломер зменшувалася протягом року, і що цей ефект найкраще пояснюється кількістю збуджень (іншими словами, соня, яка більше збуджувалася під час сплячки, мала більшу кількість укорочення теломер). Завдяки щасливій серії подій я зміг поїхати до Відня в 2017 році, щоб разом з Руфом та колегами розробити власний аналіз для вимірювання довжини теломер у сплячих арктичних ховрахів.

Г ібернація - це стан тривалого спокою, найвідоміше представлений ведмедем. Ховрах також є винятковими сплячками, які відступають до своїх нір протягом 7–8 місяців у році і живуть лише з запасів жиру. [Примітка редактора: Подібно до вас, коли ви поститесь всю ніч! Тільки набагато екстремальніше ...] Хоча зовнішні припущення говорять про те, що ховрах повністю неактивний, їх основна фізіологія надзвичайно динамічна.

Зимову сплячку в арктичному ховрахі можна розділити на дві фази, що чергуються: торпор або глибоко спокійний метаболічний стан з дуже низьким пульсом і внутрішньою температурою, а також збудження, коротке, але різке повернення до активного метаболізму сезону. Арктичні ховрахи відчувають 12–15 збуджень протягом кожного сезону сплячки, проте більшу частину свого часу проводять при температурі тіла до -2,9 ° C (26,8 ° F).

Арктичні ховрахи мають великі кишені коричневої жирової тканини (НДТ), що зберігаються навколо їх серця та стовбура мозку. Коли білка починає збуджуватись (примітка з боку: ніхто не впевнений, чому сплячки періодично зігріваються або що викликає це. Поточні дослідження в Університеті Аляски в Фербенксі намагаються розкрити частинку цієї таємниці!), Вона спочатку зігрівається через -перехідний термогенез, або внутрішнє виробництво тепла, яке відбувається при НДТ.

Мітохондрій - органел, що забезпечують клітинну енергію у вигляді аденозинтрифосфату, або АТФ - у великій кількості міститься в НДТ. Мітохондрії в BAT переживають велику швидкість під час збудження, виробляючи тепло на додаток до АТФ. Як тільки тварина досягає певної температури, вона починає тремтіти, створюючи ще більше внутрішнього тепла. Нарешті, тварина досягає «нормальної» температури тіла, залишається там протягом кількох годин, а потім знову повільно знижує обмін речовин і температуру тіла, щоб підготуватися до наступного нападу жаху.

Не хвилюйтеся - ми дійшли до того, що сплячка, мітохондрії та коричневий жир пов’язані зі старінням! (Підказка: Обмін речовин.)

Через процес, відомий як окисне дихання, мітохондрії в коричневому жирі відповідають за енергію та тепло, необхідні для виведення арктичної ховрахки із торпу. Однак окисне дихання має свої недоліки. Вкрай нестабільні реакційноздатні молекули кисню, що утворюються як побічний продукт окисного дихання, можуть взаємодіяти та розкладати ліпіди, білки та нуклеїнові кислоти. Теломери, які розташовані на кінцях наших хромосом і багаті гуаніном (нуклеотидом, найбільш сприйнятливим до окислення), вважаються головними мішенями для окислювального ураження через активні форми кисню.

Окислення - це не єдиний спосіб, яким ці кінцеві послідовності можуть деградувати. Теломери вкорочуються на кілька пар основ з кожним раундом клітинного поділу через неповну систему реплікації ДНК. З часом і протягом багатьох поділів теломери стають все коротшими і коротшими, що в кінцевому підсумку викликає старіння клітин або постійний стан зупиненого клітинного поділу.

Дослідження показують, що такі сплячки, як арктичні ховрухи, відчувають великі навантаження від окисного стресу і підвищують швидкість поділу клітин під час збудження. Обидва процеси можуть особливо впливати на тканини, що сприяють цим подіям зігрівання, наприклад, НДТ. Якщо це правда, теломери можуть вкорочуватися в більшій мірі в НДТ, ніж інші тканини, які не беруть безпосереднього впливу на збудження, і можуть не так сильно руйнуватися в периферичних тканинах, які не беруть участі у відігріванні. Таке потенційне укорочення теломер, характерне для тканин, у такому сплячому режимі, як арктичний ховрус, є ідеальною природною системою для вивчення того, як змінюються теломери in vivo, а не в чашці Петрі. Щоб по-справжньому зрозуміти, як довжина теломер змінюється на індивідуальному рівні в міру старіння, для дослідників важливо кількісно визначити зміну довжини теломер на основі кожної тканини, оскільки тканини в усіх організмах відрізняються за швидкістю поділу клітин і можуть відчувати різні рівні метаболічний стрес.

Незважаючи на те, що дослідження теломер розгорнулися з 1970-х років, застосування довжини теломер для здоров'я залишається в основному невирішеним. Як би ми не хотіли використовувати довжину теломер як простий біомаркер для прогнозованого довголіття, вчені все ще обговорюють корисність цілісності теломер для прогнозування того, як і як швидко старіють люди. Крім того, хоча було добре встановлено, що окислювальний стрес впливає на довжину теломер in vitro, дослідження in vivo є порівняно менш вирішальними. Це не означає, що довжина теломер є марним діагностичним інструментом, або що гіпотеза щодо окисного стресового скорочення теломер скорочується. Я вважаю, що проведення подальших досліджень in vivo на широкому діапазоні організмів, замість того, щоб покладатися виключно на культури клітин та звичайних лабораторних тварин, дасть більш тонку, повну та цікаву картину того, як старіють люди та що теломери можуть нам про це сказати процес.

Щоб зрозуміти складну проблему, добре почати з простого. Фізіологія сплячки арктичного ховраха є динамічною, але жорстко регульованою та передбачуваною. Як описано вище, збудження ініціює БАТ. Як тільки починається перегрівання, органи, що беруть участь у переробці побічних продуктів обміну речовин, такі як печінка, приступають до роботи. Серцебиття посилюється, а кров починає швидше качати. Врешті-решт, білка така тепла, як коли вона мчить між норами під опівнічним сонцем. Таким чином, НІМ, печінка та серце безпосередньо беруть участь у розігріві тварини. Інші тканини, такі як шкіра, до кінця збудження нагріваються, але безпосередньо не беруть участі в процесі збудження. Кількісна оцінка динаміки теломер між різними тканинами може допомогти дослідникам визначити, як змінюються теломери відповідно до метаболічного навантаження, яке відчуває тканина, з якої вони були витягнуті.

З іншого боку, люди - це більш дикі системи, і ми не маємо таких запланованих коливань у нашій фізіології. Ми дуже мінливі істоти, котрі обирають один день кушетку картоплі, а наступного - тренування для нашого майбутнього марафону. Навіть найплановіший з наших видів навряд чи підтримуватиме строгі схеми високого метаболізму та застою протягом восьми місяців підряд, як це роблять арктичні ховрах. Ці тварини відповідають вимогам для моделі досліджень життя, дихання, яка також демонструє високомодельну фізіологію та тканинний специфічний окислювальний стрес протягом більшої частини року. Таким чином, визначення динаміки теломер на рівні тканини у сплячого тварини дає корисну основу для відповіді на питання щодо довжини теломер людини, окисного стресу та довголіття.

Трохи більше про мене та мої дослідження: я повернувся у рідне місто Фербенкс, штат Аляска, у 2016 році, щоб зануритись у неймовірний світ сплячки арктичного ховраха. Хоча моє переддипломне дослідження було зосереджене на фотосинтезі та характеристиках росту рослин, я зайшов у світ фізіології тварин, щоб відповісти на деякі основні дива щодо вузькоспеціалізованих та хитромудрих кінців білочних хромосом. Коли я не піпетую і не прибираю білок у студентському містечку, ви можете виявити, як я ловлю білок або прибираю білку на польовій станції Тоолік на північній Алясці.

Ще на етапі збору даних (попередні результати свідчать про те, що теломери арктичних ховрахів досить довгі!), Я сподіваюся проаналізувати свої результати цього літа і закінчити навчання навесні 2019.

Дізнайтеся більше про метаболізм та старіння за допомогою програми LIFE.