Протизапальний та імуномодулюючий вплив традиційної китайської фітотерапії Paeonia Lactiflora Pall.

Донг-І Хе

1 відділення ревматології Шанхайської лікарні Гуанхуа, Шанхай, Китай

Шен-Мін Дай

2 Кафедра ревматології та імунології лікарні Чанхай Другого військово-медичного університету, Шанхай, Китай

Анотація

Paeoniae Radix - одна з найвідоміших трав у Китаї, Кореї та Японії вже понад 1200 років. Паєони поділяються на дві групи: деревний півонія (також її називають Paeonia Moutan) та трав'янисті види. Paeonia lactiflora Pall. (також названий китайським півонією) - трав’яниста багаторічна квітуча рослина з родини Paeoniaceae з м’ясистими корінням та однорічними стеблами. Це близько 60–100 см заввишки з великими складними листками довжиною 20–40 см. Бруньки квітів великі і круглі, розкриваються у великі квітки діаметром 8–16 см, з 5–10 білими, рожевими або малиновими пелюстками та жовтими тичинками (рисунок (рис. 1). 1). Він родом зі Східної Азії і вирощується на сухих відкритих кам’янистих схилах, берегах річок та рідкісних узліссях.

Paeonia lactiflora Pall. (A) надземна частина рослини; (B) корінь; (C) схема інтактної рослини.

Висушений корінь без кори P. lactiflora Pall., А саме Radix Paeoniae Alba, впродовж століть використовується як лікарська трава в традиційній китайській медицині, де його називають Бай Шао (дослівно: “Білий півонія”). Корінь викопують влітку або восени з культурних рослин віком 4–5 років і очищають водою. Після видалення кори та коренеплодів її недовго кип’ятять у воді, сушать на сонці, а потім нарізають шматочками. Відвар кореня застосовували для лікування ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, гепатиту, дисменореї, м’язових судом і спазмів, а також лихоманки з давньою історією.

Екстракт вода/етанол Radix півонія Alba відомий як загальні глюкозиди півонії (TGP), який містить понад 15 компонентів, в тому числі paeoniflorin, albiflorin, oxypaeoniflorin, benzoylpaeoniflorin, oxybenzoyl-paeoniflorin, paeoniflorigenone, lactiflorin, galloylpaeoniflorin, paeonin, paeonolide, та паеонол (Zhang et al., 2001; Tan et al., 2010). Більшість із них є монотерпеновими глюкозидами, а їх структури показані на рисунку Рисунок 2. 2. Серед них пеоніфлорин (C23H28O11, з молекулярною масою 480,45), водорозчинна сполука, є найбільш поширеним (> 90%) і пояснює фармакологічні ефекти, що спостерігаються при TGP як в дослідженнях in vitro, так і in vivo. Отже вміст пеоніфлорину використовується для стандартизації дозування TGP. Препарат TGP був схвалений Державним управлінням з питань харчових продуктів і медикаментів Китаю для виходу на ринок як препарат, що модифікує захворювання при ревматоїдному артриті в 1998 році. За останні роки було опубліковано багато досліджень, що описують хімію та фармакологію TGP, але часто китайською. Тут ми коротко розглянули імуномодулюючі та протизапальні ефекти TGP.

Хімічна структура основних компонентів у загальних глюкозидах півонії.

Знеболюючий ефект TGP

Хоча корінь P. lactiflora Pall. вважалося, що він є ефективним для полегшення різного болю в традиційній китайській медицині, прямі докази були отримані в сучасній медицині лише до 1988 р. (Wang et al., 1988). TGP пригнічує корчі, спричинені внутрішньочеревною ін'єкцією оцтової кислоти, скрип, викликаний стимуляцією натоптишів електрикою, та реакція конфорок у мишей та/або щурів залежно від дози. Налоксон не зміг скасувати ці ефекти TGP. Ці дані підтвердили знеболюючий ефект TGP на різних моделях болю на тваринах і припускають, що ефект не опосередковується опіатними рецепторами. Знеболюючий ефект TGP був додатково підтверджений подальшими дослідженнями (Gao et al., 2002; Lee et al., 2008; Ou-Yang, 2008). Нещодавно було продемонстровано, що пеоніфлорин, головний діючий інгредієнт кореня P. lactiflora Pall., Ефективно полегшує вісцеральний біль, спричинений колоректальним розтягненням (CRD), у щурів з вісцеральною гіпералгезією, спричиненою відділенням матері від новонароджених. Крім того, знеболюючий ефект пеоніфлорину опосередковується, принаймні частково, рецептором аденозину А1 (Zhang et al., 2009).

Протизапальний ефект TGP

Всі ці дані вказують на те, що TGP надає протизапальну дію, пригнічуючи вироблення медіаторів запалення, таких як PGE2, LTB4, NO, активні форми кисню та прозапальні цитокіни.

Імуномодулюючі ефекти TGP

Подвійний вплив на проліферацію та апоптоз лімфоцитів

Подвійний вплив на продукцію прозапальних цитокінів

In vitro також були відзначені подвійні ефекти TGP на продукцію IL-1 та IL-2 (Wei et al., 1989; Li et al., 1990). TGP посилював вироблення IL-1 за допомогою стимульованих LPS спленоцитів мишей при менших концентраціях (0,5-1,5 мг/л), але інгібував вироблення при більш високих концентраціях (12,5 ± 312,5 мг/л) залежно від дози (Li et al., 1990). TGP посилював вироблення IL-1 за допомогою LPS-стимульованих макрофагів, а IL-2 - за допомогою ConA-стимульованих спленоцитів миші при менших концентраціях (0,5-1,5 мг/л). Однак це пригнічувало вироблення при більш високих концентраціях (12,5 ~ 62,5 мг/л; Wei et al., 1989; Liang et al., 1990). У щурів з експериментальним колітом сироваткові рівні IL-6, IL-17 та IL-23 були знижені, а рівні експресії товстої кишки трансформуючого фактора росту-β1 (TGF-β1) та Foxp3 були підвищені при лікуванні TGP (Wang та ін., 2010). У щурів з ад’ювантним артритом пеоніфлорин суттєво знижував рівень прозапального цитокіну IL-2 та підвищував рівень IL-4 та TGF-β1 (Wu et al., 2007). Ці дані свідчать про те, що пеоніфлорин чинить протизапальну та імуномодулюючу дію, балансуючи функцію клітин Th1 та Th2.

Подвійний вплив на вироблення антитіл

In vitro були виявлені подвійні ефекти TGP на продукцію IgM-антитіл мишачими спленоцитами, імунізованими еритроцитами овець (Wang et al., 1991, 1992). TGP посилював вироблення IgM-антитіл при нижчих концентраціях (0,1 ∼ 0,4 мг/л), але пригнічував вироблення при більш високих концентраціях (0,4 ∼ 3,2 мг/л). Однак концентрація антитіл до колагену II типу у щурів з індукованим колагеном артритом не змінювалась лікуванням TGP, незважаючи на покращення набряку задньої лапи та балів артриту (Wang et al., 2011).

Антиоксидантний ефект TGP

Також повідомлялося, що TGP має захисний ефект клітин проти окисного стресу. Кім та ін. (2009) встановили, що TGP суттєво захищав первинні культури кіркових клітин щурів, які зазнали окисного стресу, викликаного H2O2. Повідомлялося, що пеоніфлорин чинить нейропротекторну дію на індуковану глутаматом нейротоксичність у клітинах PC12 через інгібування окисного стресу та перевантаження Са 2+ (Mao et al., 2010). Антиоксидантну дію пеоніфлорину на LPS-індуковані запальні реакції печінки та на пошкодження нирок, пов’язані з діабетом, також продемонстрували дослідження in vivo (Kim and Ha, 2010; Su et al., 2010).

Терапевтичне використання TGP

Заключні зауваження

Водно-етаноловий екстракт висушеного кореня без кори P. lactiflora Pall. нині відомий як TGP, а пеоніфлорин є найпоширенішим компонентом (> 90%) TGP. TGP ефективний для зняття болю на різних моделях тварин. TGP також пригнічує як гостре, так і підгостре запалення, пригнічуючи збільшення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію та пригнічуючи вироблення медіаторів запалення, таких як PGE2, LTB4 та NO. Існують подвійні ефекти TGP на проліферацію лімфоцитів, диференціацію Th/Ts лімфоцитів та продукцію прозапальних цитокінів та IgM-антитіл, які залежать від активності імунних відповідей. Потрібно додатково вивчити основні механізми TGP, відповідальні за унікальний імуномодулюючий ефект.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилось за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які можна трактувати як потенційний конфлікт інтересів.

Подяка

Це дослідження було частково підтримано грантами Національного фонду природничих наук Китаю (№ 30972729) та Національного науково-технічного проекту Китаю (№ 2009ZX09303-002).