Повернімося до минулих п’явок: повторні флеботомії та серцево-судинний ризик

Меланія Манко

1 Дитяча лікарня та науково-дослідний інститут ім. Бамбіно Гес, Науково-дослідна група з багатофакторних захворювань. Piazza San Onofrio 4, 00165, Рим. Італія

Хосе Мануель Фернандес-Реал

2 Університетська лікарня в Жироні 'Доктор Хосеп Trueta', Carretera de França s/n, 17007, Жирона, Іспанія

3 Відділ діабету, ендокринології та харчування, Institut d'Investigació Biomédica de Girona IdibGi, Жирона, Іспанія

4 CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición. Лікарня Жирони `` Доктор Хосеп Тюрета '', Carretera de França s/n, 17007, Жирона, Іспанія

Анотація

У пацієнтів з метаболічним синдромом перевантаження залізом в організмі посилює резистентність до інсуліну, порушення метаболізму глюкози, дисфункцію ендотелію та відповіді коронарних артерій. І навпаки, виснаження заліза ефективно покращує метаболізм глюкози та дисфункціональний ендотелій. Здається, більша частина його ефективності відбувається завдяки покращенню системної та печінкової резистентності до інсуліну.

У дослідженні, опублікованому BMC Medicine, Michalsen et al. продемонстрував різке поліпшення артеріального тиску, глюкози в сироватці крові та ліпідів після видалення від 550 до 800 мл крові у пацієнтів з метаболічним синдромом. Цей ефект, очевидно, не залежав від змін інсулінорезистентності, на відміну від попередніх поперечних та когортних досліджень, що вивчали зв'язок між перевантаженням залізом, інсулінорезистентністю та серцево-судинними захворюваннями.

Незважаючи на недоліки у дослідженні, його результати можуть призвести до досліджень, спрямованих на вивчення залізозалежних регуляторних механізмів судинного тонусу у здорових людей та пацієнтів із метаболічними захворюваннями, таким чином забезпечуючи обгрунтування нових профілактичних та терапевтичних стратегій протидії гіпертонії.

Передумови

Метаболічний синдром (MetS) - це сукупність факторів ризику серцево-судинних захворювань (наприклад, вісцеральна, дисліпідемія ожиріння, гіпертонія, гіперглікемія, жирова хвороба печінки). В основі синдрому лежить як інсулінорезистентність (ІР), так і запалення низького ступеня [1]. Наявність MetS передбачає цукровий діабет 2 типу (T2DM) та смертність від усіх причин [2]. У Сполучених Штатах оцінки поширеності MetS становлять 33% серед молодого дорослого населення загалом (у віці від 20 до 59 років) та 59% серед людей старшого віку. У майбутньому метаболічний синдром може наздогнати куріння як провідний фактор ризику серцевих захворювань [3]. В даний час можна запобігти або затримати появу MetS, головним чином, за умови здорового способу життя, що є зобов’язанням на все життя [1].

Можливі й інші стратегії. Міхалсен та ін. [4] спостерігали значне зниження артеріального тиску (близько 18 мм рт. Ст. У групі, яка отримувала лікування, порівняно з 0,2 у контрольній групі) у пацієнтів з MetS після видалення 550 - 800 мл крові. Ефект був очевидний рано після першої флеботомії і зберігався через два тижні після другої венопункції (виконаної на 28 день). Дослідження було рандомізованим, контрольованим односліпим дослідженням 64 пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Тридцять сім відсотків мали T2DM. Більшість із них були на лікуванні від наркотиків. Зміни артеріального тиску та резистентності до інсуліну (за оцінкою гомеостатичної моделі оцінки резистентності до інсуліну, HOMA-IR) корелювали зі зниженням рівня феритину.

Корисний ефект флеботомії неодноразово спостерігався в минулому і задокументував його в 1867 р. Брантон, який зауважив, що "невеликі кровотечі в три-чотири унції, будь то купірування або венекція, були (.) Корисними", і рекомендував кілька унцій крові видаляти кожні кілька тижнів у пацієнтів із стенокардією. Купірування стенокардії він пояснював зменшенням "артеріального напруження" [5]. У 1970 р. Паркер та ін. [6] спостерігав, що стенокардія полегшується і шлуночкові функції нормалізуються після флеботомії в середньому 276 мл. Зовсім недавно спостерігалося перевантаження залізом, яке скупчувалося з аномаліями MetS, включаючи явний T2DM [7-9]. Виснаження заліза шляхом повторних флеботомій, еритроцитаферезу або використання хелаторів заліза покращило метаболічний контроль, відповіді коронарних артерій та дисфункцію ендотелію [7-9], і сприятливий вплив цих процедур на метаболізм обумовлений головним чином покращенням резистентності до інсуліну [9, 10].

Дивовижно, що сприятливий вплив на артеріальний тиск, який спостерігав Міхалсен [4], не залежав від будь-якого впливу на ІР; отже, пропонуючи незалежний механізм дії. Потенційний вплив дослідження Міхалсена є надзвичайним з точки зору зменшення витрат на охорону здоров'я. Якщо підтвердиться ефективність повторних флеботомій у зниженні артеріального тиску у пацієнтів з МетС, це може різко зменшити тягар синдрому та пов'язані з цим витрати. Дійсно, флеботомії як звичайний засіб для первинної профілактики або лікування гіпертонії прості у виконанні, недорогі і, отже, можуть бути хорошою альтернативою більш дорогим препаратам. Більше того, заохочуючи донорство крові у пацієнтів з MetS, це буде ефективно також відповідати на значний у всьому світі попит на еритроцити та компоненти крові.

Однак результати цього випробування породжують низку питань щодо відсутності впливу на ІР та ранніх і послідовних впливів на кров'яний тиск.

Перевантаження залізом, резистентність до інсуліну та ризик розвитку T2DM

Повідомлялося про взаємозв'язок між запасами заліза та ІР, але з деякими невідповідностями. Ризик діабету був значно нижчим у частих донорів крові з подальшого дослідження медичних працівників порівняно з недонорами після 10 років спостереження [11]. Однак сприятливий ефект від частого здавання крові зник у 12 років [12]. У тій самій когорті [12] та у жінок в період менопаузи за результатами дослідження здоров’я жінок в Айові [13] споживання гему-заліза з джерел червоного м’яса було пов’язано з підвищеним ризиком діабету.

Феритин у сироватці крові, сурогатний маркер статусу заліза, оскільки він точно відображає запаси заліза в організмі у здорових людей [14], асоціювався з підвищеним ризиком розвитку Т2ДМ [15]. Суб'єкти з гіперферритінемією мали в 2,4 рази вищий ризик розвитку СД2 [16]. Ця асоціація була додатково підтверджена в інших дослідженнях [17-19].

Жодне з цих вищезазначених досліджень не надавало інформації про резистентність до інсуліну, яка досліджувалась у перехресних дослідженнях. Часті донори крові покращували чутливість до інсуліну та знижували секрецію інсуліну порівняно зі спорадичними донорами крові чи не донорами [20]. У неосліпленому та неконтрольованому дослідженні 31 суб'єкта з непереносимістю глюкози, серійна флеботомія, індивідуально скоригована з метою викликати дефіцит заліза, була пов'язана з покращенням чутливості до інсуліну у відповідь на пероральне навантаження на глюкозу та зниження рівня глікованого гемоглобіну [21]. В іншому неосліпленому, рандомізованому дослідженні у 28 пацієнтів з високим ферритином T2DM три серійні 500-мл флеботомії зменшили середній рівень сироваткового феритину з 460 до 232 нг/мл і одночасно призвели до підвищеної чутливості до інсуліну та зниження рівня глікованого гемоглобіну [8].

За гіпотезою залізо-серце

Кілька епідеміологічних досліджень досліджували вплив виснаження заліза на атеросклероз, серцево-судинний ризик, смертність та захворюваність [27]. Артеріальний тиск є одним з основних факторів, що зумовлюють серцево-судинну захворюваність та смертність, проте не було надано жодних доказів будь-якого зниження артеріального тиску після флеботомій.

Стратифікуючи чоловіків за результатами подальшого дослідження медичних працівників відповідно до кількості пожертв протягом усього життя (0, 10 до 20 та ≥30), не було виявлено різниці у ризику гіпертонії [11]. Дослідження Куопіо було дослідженням, яке повідомило про значні відмінності середнього артеріального тиску між донорами та недонорами, але така різниця може відображати різні способи життя [16].

Таким чином, одне з головних питань полягає в тому, як працювали дві флеботомії для зниження артеріального тиску. Покращення ІР не є кандидатом, принаймні на перший погляд. Міхалсен та ін. [4] стверджують, що зменшення запалення низької ступеня та окислювальний стрес можуть відігравати певну роль, оскільки утворення залізозалежних гідроксильних радикалів може сприяти дисфункції судин. У зв'язку з цим високочастотне донорство крові було пов'язане зі зниженням рівня сироваткового феритину та збільшенням опосередкованого розширенням потоку плечової артерії порівняно з низькочастотним донорством крові [22]. Ферритин сироватки крові значно зменшився, а опосередкована потоком дилатація збільшилась у високочастотних донорів порівняно з низькочастотними донорами без різниці між групами чутливості до інсуліну. Зменшення опосередкованої потоком дилатації під час перорального тестування на толерантність до глюкози не відрізнялося у високодольних та низькочастотних донорів крові [22]. Крім того, автори [4] припускають, що зміни в’язкості крові спричинили розширення судин і, в свою чергу, знизили артеріальний тиск.

З іншого боку, оскільки обсяг крові не замінювався після флеботомій, у пацієнтів, які перебувають на багатолікарській терапії або з діабетом 2 типу, може також спостерігатися дисфункціональний ендотелій та симпатична реакція на відносну гіповолемію. Вони можуть бути не в змозі компенсувати гіповолемію, як це роблять здорові донори. Дійсно, більшість попередніх доказів було отримано з когортних та перехресних досліджень здорових донорів [20], а також пацієнтів із високим ферритином T2DM та носіїв спадкового гемокроматозу, у яких об'єм крові відновлювався до норми при кожній процедурі [7,10].

Майбутні напрямки та висновки

Сила дослідження Міхальсена полягає в тому, що вперше визнано вплив виснаження заліза на артеріальний тиск. Як і інші дані клінічних досліджень, ефективність виснаження заліза при гіпертонії повинна бути доведена подальшими дослідженнями. Фокус дослідження повинен бути спрямований на два різні фронти: i) дослідження ефекту зменшення запасів заліза в організмі шляхом градуйованої флеботомії, бажано з використанням твердих показників чутливості до інсуліну, судинного опору, в'язкості та окисного пошкодження; ii) мета-аналіз даних з опублікованих когорт або de novo аналізів набагато більших когорт здорових донорів та пацієнтів з належним тривалим спостереженням та ретельним контролем надходження в організм заліза.

На закінчення, результати дослідження Міхалсена дають нові перспективи для профілактики та лікування метаболічного синдрому, демонструючи, що повторні флеботомії, недорога та малоінвазивна методика, ефективні для зниження артеріального тиску за допомогою механізму, який не залежить від резистентності до інсуліну. Рутинна флеботомія у цих пацієнтів може значно зменшити витрати на охорону здоров'я, пов'язані з епідемічним метаболічним синдромом, і, що важливо, також сприятиме збільшенню кількості здачі крові.

Скорочення

HOMA: оцінка гомеостатичної моделі; ІЧ: резистентність до інсуліну; MetS: метаболічний синдром; T2DM: цукровий діабет 2 типу.

Конкуруючі інтереси

Автори не мають конфлікту інтересів стосовно цієї роботи.

Внески авторів

Обидва автори внесли однаковий внесок у підготовку та перегляд рукопису, і обидва автори схвалили остаточну версію, яка має бути опублікована.

Інформація про авторів

М.М., доктор філософії FACN, відповідає за дослідницький підрозділ з питань багатофакторних захворювань у Науковому управлінні Дитячої лікарні Бамбіно Гесе, Рим. Всю свою наукову діяльність вона присвятила ожирінню та діабету 2 типу.

JMFR, доктор медичних наук, завідувач відділу діабету. Кафедра ендокринології. Лікарня де Жирона д-р Хосеп Trueta та CIBERobn. Avinguda de França s/n. 17007 Жирона, Іспанія.

Історія перед публікацією

Історію перед публікацією цієї статті можна переглянути тут:

Подяки

Ми в боргу Франческо Еквітані за критичний перегляд рукопису.