Книжкова полиця

Книжкова полиця NCBI. Служба Національної медичної бібліотеки, Національних інститутів охорони здоров’я.

StatPearls [Інтернет]. Острів скарбів (Флорида): видавництво StatPearls; Січень 2020 р-.

StatPearls [Інтернет].

Мухаммед Ясір; Амандіп Гоял; Панкадж Бансал; Сідхарт Сонталія .

Автори

Приналежності

Останнє оновлення: 4 липня 2020 р .

Показання

Кортикостероїди - це гормональні медіатори, що виробляються корою надниркових залоз, які далі класифікуються на глюкокортикоїди (основний глюкокортикоїд, що виробляється в організмі, - кортизол), мінералокортикоїди (основний мінералокортикоїд, що виробляється в організмі - альдостерон) та андрогенні статеві гормони. Вперше ендогенний кортизон був виділений в 1935 році, а синтезований у 1944 році. У 1948 році доктор Філіп С. Хенч опублікував введений кортизон (тоді його називали сполукою Е) 29-річній жінці, яка була прикута до ліжка внаслідок активного ревматоїдного артриту. Пацієнт міг ходити після трьох днів лікування. Цей випадок був опублікований в 1949 р., А в 1950 р. Філіп С. Хенч, Едвард К. Кендалл і Тадеуш Рейхштайн були нагороджені Нобелівською премією з фізіології та медицини "за відкриття, що стосуються гормонів кори надниркових залоз, їх структури та біологічні ефекти ". [1]

Глюкокортикоїди (ГК) - це група препаратів, структурно та фармакологічно подібних до ендогенного гормону кортизолу з різними функціями, такими як протизапальний, імунодепресивний, антипроліферативний та вазоконстрикторний ефекти. Їх дії застосовуються медично для лікування різних станів, зазначених нижче. Список показань до глюкокортикоїдів надзвичайно довгий. Нижче ми класифікували та згадали найважливіші показання із широким спектром дії.

Як замісна терапія

Системне симптоматичне лікування

Гостра

Тривалий період

Профілактичний

Мінералокортикоїди головним чином беруть участь у регуляції електролітного та водного балансу, модулюючи транспорт іонів в епітеліальних клітинах збірних проток нирок. Застосування мінералокортикоїдних препаратів обмежується їх замісною терапією при гострому наднирковому кризі та хворобі Аддісона.

Через кілька ролей кортикостероїдів в організмі людини, вони бачать широке застосування в медичній практиці для лікування різних захворювань. В результаті їх побічні ефекти, в свою чергу, стали ще однією важливою медичною проблемою, що вимагає особливої уваги.

Механізм дії

ПРОТИЗАПАЛЬНІ І ІМУНОСУПРЕСИВНІ ЕФЕКТИ

Протизапальний та імунодепресивний ефект глюкокортикоїдів залежить від дози, причому імунодепресивні ефекти спостерігаються переважно при більш високих дозах. Фармакологічні протизапальні та імунодепресивні ефекти глюкокортикоїдів є великими і можуть бути геномними або негеномними механізмами. Більшість ефектів глюкокортикоїдів здійснюється за допомогою геномних механізмів, що вимагає часу, тоді як негайні наслідки за допомогою негеномних механізмів можуть виникати при застосуванні високих доз глюкокортикоїдів (наприклад, пульсотерапія). Клінічно неможливо розділити ці ефекти.

Геномні механізми

Негеномні механізми

Негайні ефекти високих доз глюкокортикоїдів опосередковуються за допомогою негеномних механізмів. У високих дозах глюкокортикоїди пов'язують пов'язані з мембраною рецептори глюкокортикоїдів на клітинах-мішенях, таких як Т-лімфоцити, що призводить до порушення сигналізації рецепторів та імунної відповіді Т-лімфоцитів. Високі дози глюкокортикоїдів також взаємодіють із кругообігом кальцію та натрію через клітинну мембрану, що призводить до швидкого зменшення запалення.

Змінюючи вироблення цитокінів за допомогою геномних та негеномних механізмів, глюкокортикоїди призводять до пригнічення імунної системи та зменшення запалення. Вони націлені на широкий спектр клітин, включаючи Т-лімфоцити, макрофаги, фібробласти, нейтрофіли, еозинофіли та базофіли. Примітно, що глюкокортикоїди майже не впливають на функцію В-клітин та вироблення імуноглобуліну. Наступні ефекти глюкокортикоїдів узагальнені нижче:

ВПЛИВ НА ВІС ГІПОТАЛАМІЧНО-ПИТУАЛЬНО-НАДОЛОГОВОГО ВОДУ (HPA)

Глюкокортикоїди справляють негативний ефект зворотного зв'язку на осі HPA. Вони безпосередньо пригнічують секрецію адренокортикотропного гормону (АКТГ) та кортикотропін-рилізинг-гормону (ЦРГ). Крім того, пригнічуючи вивільнення прозапальних цитокінів, що стимулюють секрецію АКТГ та СРБ, глюкокортикоїди додатково пригнічують секрецію АКТГ та КРГ опосередковано при запальних захворюваннях. Хронічне придушення осі HPA глюкокортикоїдами призводить до функціональної атрофії надниркових залоз (щадячи мінералокортикоїди, що продукують зовнішню кору надниркових залоз, що функціонально не залежить від АКТГ). Ризик цієї функціональної атрофії та недостатності надниркових залоз є важким для прогнозування і варіюється від пацієнта до пацієнта, але значною мірою залежить від дози та тривалості терапії глюкокортикоїдами. Функція надниркових залоз, як правило, відновлюється шляхом повільного звуження глюкокортикоїдів.

ЕФЕКТИ МІНЕРАЛОКОРТИКОЇДУ

Глюкокортикоїди зв'язуються з мінералокортикоїдними рецепторами (MRs) та виробляють свій мінералокортикоїдний ефект (тобто, збільшуючи натрій і зменшуючи калій), але лише при застосуванні у високих дозах і протягом тривалого періоду.

Адміністрація

Доступно кілька препаратів глюкокортикоїдів, кожен з різною ефективністю. Дексаметазон та бетаметазон мають тривалу дію з найвищою ефективністю глюкокортикоїдів з біологічним періодом напіввиведення від 36 до 54 годин. Кортизон і кортизол мають коротку дію з біологічним періодом напіввиведення менше 12 годин і не часто використовуються. Преднізон, преднізолон, метилпреднізолон та триамцинолон мають середню дію з біологічним періодом напіввиведення від 18 до 36 годин. Глюкокортикоїдні та мінералокортикоїдні ефекти кожного доступного препарату різняться: кортизол та кортизон мають майже 1 до 1 глюкокортикоїдний та мінералокортикоїдний ефекти, тоді як усі інші майже не мають мінералокортикоїдних ефектів. Для цих різних препаратів можна розрахувати еквівалентні дози глюкокортикоїдів. 5 мг преднізону за своїм глюкокортикоїдним ефектом еквівалентно 5 мг преднізолону, 4 мг метилпреднізолону, 4 мг триамцинолону, 0,75 мг дексаметазону, 0,60 мг бетаметазону, 20 мг кортизолу та 25 мг кортизону.

Внутрішньовенне введення

Парентеральне внутрішньовенне введення високих доз глюкокортикоїдів може бути виправданим у таких надзвичайних ситуаціях, як септичний шок, загострення ХОЗЛ та важка гостра астма. Імпульсна терапія глюкокортикоїдами (1000 мг внутрішньовенного введення метилпреднізолону, розділених на 3-4 добові дози) протягом декількох днів вивчалася в кількох ревматологічних станах і рекомендована лише для ситуацій, що загрожують органам або загрожують життю, включаючи вовчаковий нефрит (клас III або IV), гігантоклітинний артеріїт із втратою зору, ANCA-асоційований васкуліт та ін. Американський коледж ревматологів також рекомендує застосовувати внутрішньовенні глюкокортикоїди пацієнтам із гострою подагрою, які не можуть приймати ліки всередину.

Усне управління

Пероральні препарати зазвичай корисні як при гострих, так і при хронічних показаннях. При гострих загостреннях основних хронічних захворювань (таких як астма, ХОЗЛ, подагра, псевдоподагра, ревматоїдний артрит (РА), системний червоний вовчак (СЧВ) та ін.) Короткочасне застосування пероральних кортикостероїдів від помірних до високих доз, як правило, ефективно для лікування спалах Пакувальні дози, що починаються з високих доз та зменшуються щодня протягом 7 - 9 днів, є у продажу та можуть бути використані в таких ситуаціях. Тривала пероральна терапія кортикостероїдами може знадобитися при хронічних захворюваннях, таких як ревматична поліміалгія, СЧВ, РА, васкуліт, міозит, захворювання, пов’язане з IgG4, хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), лімфома, лейкоз, розсіяний склероз, трансплантація органів тощо. докласти максимум зусиль, щоб використовувати глюкокортикоїди у найнижчих можливих дозах та у найкоротші терміни у цих випадках. У пацієнтів з тривалим впливом глюкокортикоїдів для запобігання наднирковому кризу слід робити спроби повільного зменшення.

Місцева адміністрація

Введення глюкокортикоїдів може здійснюватися кількома несистемними шляхами, включаючи внутрішньосуглобові ін’єкції суглобів при запаленні суглобів, інгаляційні при астмі, актуальні для дерматологічних проблем, очні краплі при очних захворюваннях та внутрішньоносові при сезонному риніті. Зазвичай клініцисти уникають внутрішньом’язових (ІМ) глюкокортикоїдів через ризик локальної атрофії м’язів через депо-ефект, а єдиними показаннями до внутрішньом’язових глюкокортикоїдів є ІМ триамцинолон ацетонід для специфічних запальних розладів та ін’єкція бетаметазону вагітній матері менше 37 тижнів гестація для стимулювання зрілості легенів плода. За необхідності, несистемний шлях є кращим, ніж системний шлях введення, щоб мінімізувати системні побічні ефекти.

Побічні ефекти

Фактори, що впливають на несприятливий вплив глюкокортикоїдів

Кілька інших факторів можуть впливати на несприятливий вплив глюкокортикоїдів. Похилий вік, супутні захворювання (такі як цукровий діабет), одночасне застосування інших імунодепресантів, тяжкість та характер основного захворювання та поганий харчовий статус - все це може впливати на появу та величину побічних ефектів.

Пошкоджений вплив на опорно-руховий апарат

Індукований глюкокортикоїдами остеопороз є одним із добре відомих та руйнівних несприятливих наслідків тривалого прийому глюкокортикоїдів. До 40% пацієнтів із тривалими глюкокортикоїдами розвивають втрату кісткової маси, що призводить до переломів. [7] Декілька механізмів відіграють певну роль, включаючи активацію остеокластів шляхом просування RANK-ліганду, а також зниження функції та кількості остеобластів та остеоцитів. Спочатку уражається трабекулярна кістка, при тривалому застосуванні спостерігається втрата кісткової тканини кори. Втрата трабекулярної кістки може статися протягом перших 6-12 місяців терапії.

Індукована стероїдами міопатія, яка є оборотною безболісною міопатією і є прямим результатом розпаду м’язів, може виникати як у верхніх, так і в нижніх кінцівках, як правило, при тривалому застосуванні глюкокортикоїдів у високих дозах. М’язові ферменти (CK та Aldolase) зазвичай є нормальними, а результати електроміографії неспецифічні. Біопсія м’язів виявляє атрофію клітковини ІІ типу без запалення. Відміна глюкокортикоїдів та вправи зазвичай призводять до розв’язання міопатії. "Міопатія критичного захворювання" може також розвинутися у пацієнтів, які потрапляють у відділення інтенсивної терапії (ІР), які потребують великих доз внутрішньовенних глюкокортикоїдів та нервово-м'язових блокаторів. Характерно - сильна, дифузна, проксимальна та дистальна слабкість, що розвивається протягом декількох днів. Хоча вона, як правило, оборотна, міопатія від критичних захворювань може призвести до тривалого прийому до відділення інтенсивної терапії, збільшення тривалості лікарняних, важкої некротизуючої міопатії та збільшення смертності.

Остеонекроз це можна побачити особливо при тривалому застосуванні преднізону понад 20 мг на день. Пацієнти з СЧВ та діти перебувають у групі вищого ризику. Стегна та коліна - це найчастіше задіяні суглоби з рідшим ураженням плечей та щиколоток. Біль є початковою ознакою, яка з часом може стати сильною та виснажливою. Магнітно-резонансна томографія є найбільш чутливим тестом, особливо для раннього виявлення. Звичайна рентгенографія спочатку може бути негативною, але може бути корисною для подальшого спостереження. Лікування полягає у зменшенні ваги та іммобілізації спочатку, але якщо це серйозно, може знадобитися хірургічне втручання та/або заміна суглоба.

Метаболічні та ендокринні несприятливі ефекти

Системні глюкокортикоїди спричиняють дозозалежне підвищення рівня глюкози натще і більш значне збільшення показників після їжі у пацієнтів без попереднього цукрового діабету, однак розвиток діабету de novo у пацієнта з початково нормальною толерантністю до глюкози є рідкістю. Фактори ризику новоутворення гіперглікемії під час терапії глюкокортикоїдами, схоже, такі ж, як у інших пацієнтів. Однак у пацієнтів із цукровим діабетом або непереносимістю глюкози виявляється вищий рівень глюкози в крові під час прийому глюкокортикоїдів, що призводить до збільшення труднощів з глікемічним контролем. [8]

Розвиток кушингноїдних особливостей (перерозподіл жиру в організмі із ожирінням на шлунку, горби буйволів та обличчя місяця) та збільшення ваги залежать від дози та тривалості і можуть розвиватися рано. Особливості кушингоїду показали лінійне збільшення частоти при дозуванні. Глюкокортикоїдна терапія є найпоширенішою причиною синдрому Кушинга. Клінічна картина у педіатричної популяції подібна до такої у дорослих і включає ожиріння на шлунках, зміни шкіри та гіпертонію. У дітей уповільнення росту також є особливістю.

Порушення росту у маленьких дітей та затримка статевого дозрівання зазвичай спостерігаються у дітей, які отримують глюкокортикоїди при хронічних захворюваннях, таких як нефротичний синдром та астма. Ефект найбільш виражений при щоденній терапії, і менш виражений при режимі чергування дня, а також може спостерігатися при вдиханні глюкокортикоїдів. Хоча порушення росту може бути незалежним несприятливим ефектом терапії кортикостероїдами, це також може бути ознакою пригнічення надниркових залоз.

Вживання глюкокортикоїдів від помірних до високих доз представляє значний ризик інфекцій, включаючи загальні легкі інфекції, а також серйозні інфекції, що загрожують життю. Існує лінійне збільшення ризику з дозою та тривалістю терапії, особливо з поширеними бактеріальними, вірусними та грибковими патогенами. Одночасне застосування інших імунодепресантів та літній вік ще більше збільшує ризик зараження. [9] [10] Доза преднізолону менше 10 мг на добу становить мінімальний рівень ризику зараження. Пацієнти, які приймають глюкокортикоїди, можуть не так чітко виявляти загальні ознаки та симптоми інфекції через інгібування вивільнення цитокінів та пов'язане з цим зменшення запальних та фебрильних реакцій, що призводить до невдалого раннього розпізнавання інфекції.

Серцево-судинні несприятливі ефекти

Мінералокортикоїдні ефекти, особливо спостерігаються при застосуванні кортизолу та кортизону, можуть призвести до затримки рідини, набряків, збільшення маси тіла, гіпертонії та аритмій, збільшуючи ниркову екскрецію калію, кальцію та фосфату. Гіпертонія зазвичай виникає лише при застосуванні вищих доз. [11] Тривале застосування глюкокортикоїдів із середньою високою дозою має наслідки для передчасного атеросклерозу залежно від дози. [12]

Дерматологічні несприятливі ефекти

Кілька шкірних побічних ефектів може виникнути навіть при низьких дозах глюкокортикоїдів, хоча ризик лінійно зростає із збільшенням дози та тривалості терапії глюкокортикоїдами. Хоча шкірні побічні ефекти, як видається, є клінічно значущими для лікарів, вони, як правило, найбільше турбують пацієнтів [13]. Ці несприятливі ефекти включають екхімоз, витончення та атрофію шкіри, вугрі, легкий гірсутизм, еритему обличчя, смужки, порушення загоєння ран, витончення волосся та періоральний дерматит.

Офтальмологічні несприятливі ефекти

Ризик розвитку катаракти є значно високим у пацієнтів, які приймають преднізон більше 10 мг на день протягом більш ніж одного року, з лінійною залежністю від дози. Однак повідомляється про підвищений ризик розвитку катаракти навіть при низьких дозах глюкокортикоїдів [14]. Катаракта, як правило, двостороння і повільно прогресує. [15] Підвищений внутрішньоочний тиск, особливо у пацієнтів із сімейною історією відкритокутової глаукоми, спостерігається у пацієнтів, які отримують внутрішньоочні глюкокортикоїди та системні глюкокортикоїди у високих дозах [16]. Глаукома часто безболісна і може призвести до втрати поля зору, складання диска зорового нерва та атрофії зорового нерва. Після припинення системної терапії підвищення внутрішньоочного тиску зазвичай зникає протягом декількох тижнів, але пошкодження зорового нерва часто є постійним. Рідкісним побічним ефектом системного або навіть місцевого застосування глюкокортикоїдів є центральна серозна хоріоретинопатія; це призводить до утворення субретинальної рідини в макулярній області, що призводить до відділення сітківки від підлягаючих фоторецепторів. Цей стан проявляється як центральна розмитість зору та зниження гостроти зору. [17] [18]

Шлунково-кишкові (ШКТ) несприятливі ефекти

Глюкокортикоїди збільшують ризик несприятливих ефектів на ШКТ, таких як гастрит, утворення виразки шлунка та кровотеча з ШКТ [19]. Застосування НПЗЗ та глюкокортикоїдів асоціюється з 4-кратним збільшенням ризику розвитку несприятливого впливу на шлунково-кишковий тракт порівняно із застосуванням будь-якого з препаратів окремо. Інші ускладнення, пов'язані з вживанням глюкокортикоїдів, включають панкреатит, вісцеральну перфорацію та стеатоз печінки (жирова печінка), що рідко може призвести до системної жирової емболії або цирозу.

Нейропсихіатричні побічні ефекти

Пацієнти, які отримують глюкокортикоїди, часто відчувають поліпшення самопочуття протягом декількох днів після початку прийому ліків; також може спостерігатися легка ейфорія або тривога. Гіпоманіакальні реакції та активовані стани частіше зустрічаються на початку терапії, ніж депресія, але поширеність депресії більша у пацієнтів, які перебувають на більш тривалому лікуванні. Психоз може виникати, але це майже виключно при дозах преднізолону понад 20 мг на добу, що даються протягом тривалого періоду. Повідомляється про порушення сну, особливо при розділених дозах, які можуть перешкоджати нормальній схемі денного виробництва кортизолу. Акатизія (руховий неспокій) - загальний побічний ефект глюкокортикоїдів. Ризик розвитку даного нервово-психічного розладу після терапії глюкокортикоїдами може зростати серед пацієнтів, які мають анамнез захворювання. Рідкісні випадки псевдопухлини головного мозку також корелюють із вживанням глюкокортикоїдів. [20]

Існує конкретна документація щодо нервово-психічних побічних ефектів при терапії глюкокортикоїдами у дітей з гострим лімфобластним лейкозом (ОЛЛ), які отримують дексаметазон або преднізон для індукції та підтримки лікування. [21] Ризик вищий у дітей дошкільного віку, і симптоми, як правило, проявляються протягом першого тижня терапії глюкокортикоїдами. [22] [23] Індуковані глюкокортикоїдами гострі нервово-психічні порушення можуть мати широкий спектр поведінкових симптомів, включаючи ейфорію, агресію, безсоння, коливання настрою, депресію, маніакальну поведінку та навіть відвертий психоз [24]. Хоча ці психічні розлади, як правило, стираються з часом після припинення терапії глюкокортикоїдами, невелика частина пацієнтів може відчувати стійкі симптоми навіть після відміни препарату [25].

Протипоказання

Загальні протипоказання включають гіперчутливість.