Передопераційні циркулюючі рівні сукцинату як біомаркер для ремісії діабету після баріатричної хірургії

В.Ц.-М. і Г.Л. внесли однаковий внесок у цю роботу, а Дж. В. і С. Ф. - В. поділяють старші авторські права.

циркулюючі

Ця стаття має виправлення. Дивіться:

Анотація

МЕТА Визначити потенційне використання вихідного циркулюючого сукцинату для прогнозування ремісії діабету 2 типу після баріатричної операції.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ Сорок п'ять хворих на ожиріння з цукровим діабетом були випадковим чином призначені на шлунковий шунтування Roux-en-Y (RYGB), шлунково-кишковий шлунок (SG) або лапароскопічне збільшення викривлення. Оцінювали антропометричні параметри, і повний біохімічний аналіз, що включає концентрації сукцинату в сироватці крові, був проведений на початковому рівні та через 1 рік після операції. Результати були підтверджені ззовні в другій когорті, включаючи 88 хворих на ожиріння з діабетом, призначених RYGB або SG на основі клінічних критеріїв.

РЕЗУЛЬТАТИ Базові концентрації сукцинатів були незалежним предиктором ремісії діабету після баріатричної операції. У пацієнтів, які досягли ремісії через 1 рік, рівень вихідного сукцинату був нижчим (47,8 [37,6–64,6] мкмоль/л проти 64,1 [52,5–82,9] мкмоль/л; Р = 0,018). Більше того, концентрація сукцинату значно зменшилася через 1 рік після операції (58,9 [46,4–82,4] мкмоль/л проти 46,0 [35,8–65,3] мкмоль/л, Р = 0,005). При багатофакторному аналізі найкраща модель логістичної регресії показала, що вихідний сукцинат (співвідношення шансів [АБО] 11,3, Р = 0,031) та тип операції (АБО 26,4, Р = 0,010) були незалежними від ремісії. C-статистика для цієї моделі становила 0,899 (95% ДІ 0,809–0,989) у когорті деривації, що суттєво покращило прогноз ремісії порівняно з наявними наявними балами, і 0,729 (95% ДІ 0,612–0,846) у когорті валідації. Цікаво, що пацієнти мали різну реакцію на тип хірургічного втручання відповідно до вихідного сукцинату, зі значними різницями у частоті ремісії.

ВИСНОВКИ Циркулюючий сукцинат зменшується після баріатричної операції. Базові рівні сукцинату мають прогностичне значення для ремісії діабету незалежно від описаних раніше хірургічних факторів та покращують поточні наявні бали для прогнозування ремісії.

Вступ

Баріатрична хірургія стала ефективним засобом лікування ожиріння, що призвело до помітної втрати ваги та поліпшення супутніх захворювань, таких як діабет 2 типу та серцево-судинні захворювання, та зниження смертності (1). Гастректомія рукава (SG) є найбільш часто виконуваною баріатричною процедурою через її простоту та низький рівень ускладнень, на що припадає 53,6% хірургічних процедур у всьому світі, а потім шлунковий шунтування Roux-en-Y (RYGB) (30,1%) (2) . Однак залишається незрозумілим, чи корисні RYGB або SG пацієнтам із діабетом 2 типу однаково щодо глікемічного гомеостазу (3,4).

Швидкість ремісії діабету 2 типу, що спостерігається в опублікованих серіях, різниться, ймовірно, через неоднорідність передопераційних характеристик пацієнтів. На цьому тлі було виявлено кілька прогностичних факторів ремісії, включаючи вік, тривалість захворювання, вихідні концентрації С-пептидів, HbA1c та попереднє лікування інсуліном (5–9). Крім того, частота ремісій була пов'язана з більшою втратою ваги після баріатричної операції незалежно від початкового ІМТ (10). Відповідно, на основі цих змінних було розроблено декілька прогнозних результатів ремісії діабету 2 типу, щоб допомогти ідентифікувати тих пацієнтів, які найімовірніше виграють від операції (11–14). Однак існує обмежена кількість даних щодо оптимального кандидата для кожної хірургічної процедури, і порівняно невелика кількість досліджень перевіряла ці показники в когортах для прогнозування ремісії діабету 2 типу після різних хірургічних процедур, таких як RYGB та SG, із суперечливими результатами (14–17). Таким чином, необхідні зусилля для підвищення точності для кращого прогнозування ремісії діабету відповідно до хірургічних процедур з урахуванням мальабсорбційних або рестриктивних методів.

Баріатрична хірургія є відомим потужним модифікатором ключових проміжних продуктів обміну речовин, як нещодавно було продемонстровано на моделях тварин та у пацієнтів, які перенесли RYGB (18–21). У цьому контексті специфічні циркулюючі та серцеві метаболіти циклу трикарбонової кислоти були визначені як потенційні ключові гравці в баріатричній кардіопротекції через так звану „ентерокардіальну вісь” (19). Серед них нещодавно сукцинат з’явився як позаклітинний сигнальний метаболіт, що регулює місцевий стрес та запальні процеси завдяки взаємодії з його спорідненим рецептором SUCNR1/GPR91 (22). Примітно, що підвищений рівень циркулюючого сукцинату був виявлений у кількох станах серцево-судинного захворювання з високим ризиком, таких як гіпертонія (23), ішемічна хвороба серця (24) та діабет 2 типу (25,26). У цьому напрямку ми нещодавно продемонстрували, що ІМТ є визначальним рівнем циркулюючих сукцинатів, які безпосередньо пов’язані з конкретними складовими мікробіоти калу (25). Цікаво, що сукцинат, що виробляється мікробіотою, також пов’язаний із метаболізмом глюкози в кишечнику (27,28) та метаболічною активністю бурої жирової тканини (29), які є основними патофізіологічними механізмами, що опосередковують корисні метаболічні ефекти баріатричної хірургії (30).

Кілька досліджень намагалися виявити надійні біологічні та клінічні предиктори ремісії діабету 2 типу після операції (5–9,31); однак, все ще недостатньо доказів для визначення граничних значень, здатних кількісно передбачити ремісію з часом. Тут ми постулювали, що сукцинат, який займає ключове місце в метаболізмі як енергетичний, так і сигнальний метаболіт, відіграє важливу роль у метаболізмі глюкози, а отже, і в клінічній реакції після баріатричної хірургії. Наше дослідження мало на меті оцінити, чи може передопераційний рівень циркулюючого сукцинату вплинути на ремісію діабету 2 типу.

Дизайн та методи дослідження

Дизайн дослідження та пацієнти

Дослідження було завершено в рамках раніше опублікованого перспективного одноцентрового, неосліпленого, рандомізованого контрольованого дослідження, що включало пацієнтів із ожирінням з діабетом 2 типу (9). Випробування було зареєстровано в реєстрі ISRCTN (ISRCTN14104758). Коротше кажучи, 45 пацієнтів були послідовно набрані серед пацієнтів, які перенесли баріатричну хірургію, у відділення ендокринології університетської лікарні Белвітж. Дослідження проводилось відповідно до принципів Гельсінкської декларації. Дослідження місцевого комітету з етики (Comité de Ética de Investigación Clínica [CEIC] del Hospital Universitario de Bellvitge) схвалило це дослідження, і всі суб’єкти дали письмову інформовану згоду перед вступом у дослідження.

Протокол дослідження

Раніше детально повідомлялося про проект дослідження та протокол (9,31). З травня 2012 року по лютий 2014 року пацієнтів послідовно рандомізували на RYGB (n = 15), SG (n = 15) або лапароскопічну пликацію більшої кривизни (LGCP) (n = 15). Процедури проводив той самий хірург і в тому ж центрі. Фізичне обстеження з визначенням антропометричних параметрів та повний біохімічний аналіз було проведено на початковому рівні та через 1 рік після операції.

Лабораторні визначення

Цілу кров зберігали при 4 ° C і центрифугували (2500 об/хв протягом 20 хв) протягом 2 год для збору сироватки.

Глюкозу, холестерин та тригліцериди визначали за допомогою стандартних ферментативних методів. Інсулін у плазмі крові аналізували за допомогою імунологічного аналізу (Coat-A-Count Insulin; Diagnostic Products, Лос-Анджелес, Каліфорнія). Рівень С-пептиду натощак також аналізували за допомогою імунологічного аналізу (Immulite 2000 XPi; Siemens Healthcare, Мюнхен, Німеччина). Рівні циркулюючого сукцинату в сироватці крові вимірювали на початковому рівні та через 1 рік після баріатричної операції за допомогою набору для аналізу сукцинатів EnzyChrom (BioAssay Systems, Hayward, CA). Чутливість аналізу становила 12 мкмоль/л, дисперсійний коефіцієнт внутрішньо- та міждиагностичного аналізу становив 2, а при цукровому діабеті 2 типу лише на гіпоглікемічні засоби, інсулін або обидва. Ремісію діабету типу 2 також оцінювали через 1 рік після баріатричної операції та використовуючи консенсусні критерії Бусе. Вказівки на тип хірургічного втручання (SG або RYGB) базувались на клінічних критеріях.

Обсяг вибірки

Беручи до уваги наявний обсяг вибірки у початковому рандомізованому контрольованому дослідженні 45 суб'єктів, для отримання абсолютної різниці частоти ремісії діабету 2 типу у 50% між групами (низький або високий сукцинат) і враховуючи помилку типу 1 0,05, кількість суб'єктів, включених у наше дослідження, забезпечувала статистичну потужність 94%.

Статистичний аналіз

Всі дані перевіряли на нормальність за допомогою критерію Шапіро-Вілька. Дані представлені у відсотках, середньому та SD для нормально розподілених кількісних змінних, або медіани та 25–75-го процентиля (міжквартильний діапазон [IQR]) для ненормально розподілених кількісних змінних. Після виконання перетворення log10 використовували ненормально розподілені кількісні змінні. Відмінності між групами аналізували за допомогою критерію χ 2 для порівняння пропорцій та неспареного t-тесту або U-тесту Манна-Уітні для порівняння нормальних та ненормально розподілених кількісних змінних, за потреби. Одностороння ANOVA була використана для порівняння груп у дослідженні поперечного перерізу. Тест на різницю найменших квадратів був використаний для post hoc аналізів. Для парного аналізу перспективних даних використовували парний t-тест та тест з підписаним рейтингом Wilcoxon. Коефіцієнти кореляції Пірсона та Спірмена використовувались для аналізу взаємозв'язку між параметрами, як описано. Двосторонні значення P співвідношення шансів [АБО]> 1,67 та P Перегляньте цю таблицю:

  • Переглянути вбудований
  • Переглянути спливаюче вікно

Клінічні та лабораторні дані для пацієнтів із ожирінням з діабетом 2 типу до та через 1 та 2 роки після баріатричної операції

Подальше дослідження. Еволюція діабету 2 типу та вихідні асоціації сукцинатів. В: Еволюція стану діабету 2 типу протягом 2-річного клінічного спостереження та до та через 1 рік та 2 роки після баріатричної операції. Когорта розподіляється відповідно до типу операції (LGCP, RYGB або SG). Повна ремісія діабету (CDR) та відсутність ремісії діабету (NDR) за 1 та 2 роки були визначені відповідно до критеріїв консенсусної групи Buse. Значення відсотка представлені в порівнянні із загальним (n = 45). Зелений - це пацієнти, які досягли CDR, а червоний - тих, хто залишився НДР під час спостереження за постбаріатричною хірургією. B: Позитивна кореляція між початковим рівнем сукцинату та глюкозою, HbA1c та тригліцеридами у всій когорті. Використовували кореляційний аналіз Спірмена.

Не виявлено відмінностей між трьома типами хірургічних втручань щодо циркулюючих концентрацій сукцинату на вихідному рівні (таблиця 1). Враховуючи всю популяцію в дослідженні, циркулюючі концентрації сукцинату значно знизились через 1 рік спостереження (58,9 [IQR 46,4–82,4] мкмоль/л проти 46,00 [IQR 35,8–65,3] мкмоль/л, P = 0,005) . Коли результати аналізували за типом хірургічного втручання, зниження було значущим лише для групи RYGB (58,1 [IQR 37,6–82,8] мкмоль/л проти 38,6 [IQR 32,4–50,1] мкмоль/л, P = 0,025). Відповідно до наших попередніх спостережень у пацієнтів із ожирінням (25), концентрації сукцинату в циркуляції на вихідному рівні були позитивно пов’язані з глюкозою (r = 0,296, P = 0,048), HbA1c (r = 0,341, P = 0,022) та тригліцеридами (r = 0,421, P = 0,004) (рис. 1B).

Передопераційні рівні циркулюючого сукцинату пов’язані із показниками ремісії діабету 2 типу через 1 рік після баріатричної хірургії

Далі ми далі вивчали потенційний зв’язок між сукцинатом сироватки та ремісією діабету 2 типу. Примітно, що у тих пацієнтів, які досягли ремісії через 1 рік після операції, на початку були нижчі концентрації сукцинату в циркуляції (47,8 [IQR 37,6–64,6] мкмоль/л проти 64,1 [IQR 52,5–82,9] мкмоль/л; P = 0,018) (рис. 2А). Щоб перевірити значення рівня базального сукцинату для прогнозування ремісії, ми розробили відповідну криву ROC. C-статистика базального сукцинату становила 0,710 (95% ДІ 0,554–0,865) для прогнозування ремісії через 1 рік після баріатричної операції (рис. 2В). Найкраща точка відсікання сукцинату, вибрана на підставі розрахунку індексу Юдена, становила 48,1 мкмоль/л (чутливість 91%; специфічність 52%), яку використовували для класифікації когорти.

Передопераційні рівні циркулюючого сукцинату є незалежним предиктором ремісії діабету 2 типу після баріатричної операції. В: Базовий сироватковий сукцинат (suc) у пацієнтів з повною ремісією діабету (CDR) та пацієнтів без ремісії діабету (NDR) через 1 рік після баріатричної операції. Результати виражаються як медіана показника IQR. * P Переглянути цю таблицю:

  • Переглянути вбудований
  • Переглянути спливаюче вікно

Логістична регресійна модель для прогнозування повної ремісії діабету 2 типу