Ожиріння та втрата ваги можуть змінити властивості жирових стовбурових клітин

Анотація
Основна порада
Повна стаття (PDF)
Повна стаття (СЛОВО)
Повна стаття (HTML)
PubMed Central
PubMed
Перехресні посилання
Google Scholar
Подібні статті (111)
Графік процесів публікації статей (0)
Відстеження якості статті (0)

Повна стаття (HTML) (38)
Повна стаття (PDF) (12)

Основна порада: У цьому міні-огляді ми узагальнюємо останні аспекти щодо ожиріння підшкірної жирової клітковини з акцентом на адипогенну та секреторну здатність жирових стовбурових клітин. Зокрема, ми обговорюємо, як ожиріння та втрата ваги можуть змінити властивості стовбурових клітин та наслідки використання стовбурових клітин, отриманих з жирової тканини, в регенеративній медицині. Наші попередні результати показують, що після масивної втрати ваги після баріатричної операції стовбурові клітини зберігають адипогенну пам’ять, крім переважання більших кровоносних судин у підшкірній жировій тканині. Запальне мікросередовище підшкірної жирової тканини, виявлене у пацієнтів із ожирінням, і навіть велика втрата ваги може змінити фенотип стовбурових клітин, отриманих із жирової тканини, до нездорового стану.

Цитування: Baptista LS, Silva KR, Borojevic R. Ожиріння та втрата ваги можуть змінити властивості жирових стовбурових клітин? Світ стовбурових клітин 2015 рік; 7 (1): 165-173
URL:https://www.wjgnet.com/1948-0210/full/v7/i1/165.htm
DOI:https://dx.doi.org/10.4252/wjsc.v7.i1.165

Відкриття того, що жирова тканина є цікавим джерелом мультипотентних стовбурових клітин, призвело до багатьох досліджень, що вивчають їх клінічний потенціал у клітинних терапіях. Недавні досягнення у розумінні секреторної здатності жирової тканини та ролі адипокінів у розвитку ожиріння та супутніх розладів додали нового виміру біології жирової тканини в нормальних та хворих станах. У цьому міні-огляді ми узагальнюємо різні аспекти стовбурових клітин жирової тканини та роль цих клітин у підшкірній жировій тканині із ожирінням. Крім того, ми обговорюємо, як ожиріння та втрата ваги після баріатричної хірургії можуть змінити властивості похідних жирових клітин та наслідки використання цих клітин у регенеративній медицині.

Біла жирова тканина дуже складна і складається з різних типів клітин, які динамічно взаємодіють між собою завдяки секреції адипокінів, включаючи гормони, цитокіни та хемокіни. Зараз ця тканина визнана еквівалентною ендокринному органу [1]. Біла жирова тканина в основному поділяється на два жирові депо: внутрішнє або вісцеральне та підшкірне. У людей було запропоновано великий внесок вісцеральної жирової тканини у розвиток резистентності до інсуліну та до серцево-метаболічних ускладнень при ожирінні [2]. Відмінності, що спостерігаються між вісцеральною та підшкірною жировою тканинами, підтверджуються дослідженнями, які показують, що склади вісцерального та підшкірного жиру демонструють диференціальні профілі експресії генів [3]. Нещодавнє дослідження показало загальне ембріональне походження з мезотелію та клітин, отриманих із мезотелію, для шести внутрішніх жирових депо, але не для підшкірного жирового депо [4] .

Вісцеральні та підшкірні жирові тканини можуть суттєво змінювати свою масу відповідно до кількості тригліцеридів, що зберігаються в адипоцитах, проте це більш очевидно в підшкірних жирових тканинах. Деякі автори припускають, що вісцеральний жировий склад пов’язаний з метаболічними синдромами, тоді як підшкірний жир має метаболічну буферну функцію, а це означає, що збільшення підшкірного жирового депо при наявності позитивного калорійного балансу є захисним [3, 5]. Однак під час розвитку ожиріння величезне збільшення маси підшкірного жиру призводить до дисфункціональної тканини. Гомеостаз тканин порушується через гіпертрофію адипоцитів, зменшення адипогенезу та ангіогенезу [6] .

Клітинний вміст підшкірної жирової тканини включає основну популяцію спеціалізованих клітин - адипоцити та стромальну судинну фракцію (СВФ), що складається з преадипоцитів, перицитів або мультипотентних стовбурових клітин, клітин судинної стінки та ендотелію, макрофагів [7], лімфоцитів [8 ], еозинофіли [9], нейтрофіли [10], тучні клітини [11] та гемопоетичні клітини-попередники [12]. Спочатку було запропоновано, що гіпертрофія адипоцитів є основним механізмом, за допомогою якого підшкірна жирова тканина розширюється. Однак гіперплазія адипоцитів також сприяє розширенню тканин за рахунок активації мультипотентних стовбурових клітин, що призводить до генерації нових клітин, щоб підтримувати потребу в накопиченні жиру [13, 14]. Отже, здатність динамічно розширюватися або зменшуватися протягом усього дорослого життя опосередкована адипоцитами, преадипоцитами та мультипотентними клітинами з регенеративною здатністю.

Накопичення ліпідів - не єдиний пусковий механізм для розвитку ожиріння. Одним з найважливіших відкриттів щодо розвитку ожиріння було опис встановлення запального стану, що характеризується підвищенням рівня місцевих та системних запальних цитокінів та інфільтрацією макрофагів у підшкірну жирову тканину [15 - 18]. Крім того, дисфункція ендоплазматичного ретикулуму подається як доказ стресу адипоцитів [19], що відіграє роль регуляції в сценарії запалення жирової тканини. Накопичені макрофаги сприяють виробленню медіаторів запалення, тим самим посилюючи запальний стан жирової тканини і тим самим представляючи важливий фактор для підвищення інсулінорезистентності [17, 18]. Популяція макрофагів у запаленій ожиріній жировій тканині може переключати фенотипи між запальними та незапальними станами [20]. Жирові тканини також виділяють остеопонтин, який також відіграє роль у міграції та диференціації клітин імунної системи [21 - 25] .

Існує припущення, що преадипоцити жирової тканини миші можуть бути відповідальними за більшу частину секреції MCP-1 [22, 24, 25], яка класично описана щодо ролі цього цитокіну в мобілізації моноцитів з кісткового мозку та міграція моноцитів через периферичний кровообіг. Тому було висловлено припущення, що запальний процес, який встановлюється під час розвитку ожиріння, може ініціюватися преадипоцитами, які зазнали впливу росту жирової тканини. У цьому випадку як адипоцити, так і преадипоцити будуть відповідальними за міграцію і, можливо, активацію макрофагів у жировій тканині.

Клітинні події, що призводять до встановлення цього сценарію, до кінця не з’ясовані, і механізми, за допомогою яких ожиріння пов’язане з іншими порушеннями обміну речовин, недостатньо вивчені. Оскільки мультипотентні стовбурові клітини беруть безпосередню участь у гомеостазі підшкірної жирової тканини, розумно постулювати плейотропну роль стовбурових клітин у порочному циклі запалення. Насправді з 2000 р. Кількість наукових статей у полі жирових стовбурових клітин у контексті ожиріння збільшується (рис. 1). Однак існує лише декілька аналізів зразків підшкірної жирової тканини після масивної втрати ваги [26 - 30]; два з них з акцентом на мультипотентні стовбурові клітини [26, 30] .

в пробірці-ампліфікована популяція стовбурових клітин, отримана з жирової тканини, тепер називається похідними жирових тканин стовбуровими клітинами (ASC) [40]. ASC мають спільні риси з MSC, отриманими з інших тканин, які в основному засновані на паракринній активності цих клітин. ASC подібні до MSC, отриманого з кісткового мозку, включаючи здатність підтримувати гемопоез [12] та імуномодулюючу діяльність, але найголовніше, що ASC демонструє специфічні особливості, серед яких є вищий ангіогенний та адипогенний потенціали [41]. Що стосується профілю поверхневого маркера, ASC відрізняються експресією CD34 [42] .

Насправді, результати від в пробірці аналізи та моделі на тваринах підтвердили корисну роль АСК у регенерації тканин та імуномодуляції через паракринна діяльність [43]. Однак ASC реагують на запальний подразник. Hoogduijn та ін [44] показали на мишах C57BL/6, яким внутрішньовенно вводили АСК додому в легені, де вони спочатку викликали запальну реакцію, що, в свою чергу, призводило до імуномодулюючих ефектів. Крім того, після стимуляції ліпополісахаридів АСК збільшує секрецію запальних цитокінів [45] за допомогою клонів, що мають різну ступінь паракринної активності [46]. Стресові умови тканинного гомеостазу можуть призвести до екстремальних змін поведінки клітин [47], і, зокрема, у підшкірній жировій тканині повідомляється, що деякі захворювання можуть змінити функцію ASC. Наприклад, лікування аутологічної АСК на мишачій моделі розсіяного склерозу не показало позитивних результатів щодо прогресування захворювання [48]. Ангіогенний потенціал [49, 50] та здатність АСК до загоєння ран [51] змінюється при цукровому діабеті.

Існує позитивна кореляція між високим індексом маси тіла (ІМТ) та деякими типами злоякісних пухлин [52]. MSC може сприяти розвитку пухлини шляхом вивільнення розчинних факторів і шляхом прямого контакту з клітинами, сприяючи проліферації, виживанню та стійкості до ліків. Припускають, що мікросередовище запальної пухлини може змінити фенотип інфільтруючого МСК до прозапального стану [53]. Ми могли б припустити, що опухолевий MSC насправді є нездоровим станом, оскільки вони сприяють прогресуванню пухлини.

Оньяте та ін [59] показав низьку здатність до адипогенної та ангіогенної диференціації та підвищення рівня регуляції запальних генів [60] в ASC у пацієнтів із ожирінням. Як тільки АСК та преадипоцити піддаються впливу мікрозапалення жирової тканини запалення, вони можуть реагувати кількома можливими способами, включаючи секрецію, дедиференціацію та міграцію цитокінів, маючи на меті зменшити пошкодження тканин [47]. У цьому мікросередовищі секреція запальних цитокінів нездоровим АСК може означати неможливість уникнути стресу. Дійсно, клітинні та молекулярні події ожиріння можуть змінити ASC, утворюючи нездоровий і навіть запальний фенотип, що, в свою чергу, погіршує нормальну клітинну фізіологію підшкірної жирової тканини (рис. 2). Як тільки починається порушення в гомеостазі жирової тканини, метаболічна буферна функція підшкірної жирової тканини [3, 5] може бути втрачена, тим самим погіршуючи системний хронічний запальний стан пацієнтів із ожирінням.

Це відкриває новий і захоплюючий шлях модуляції ожиріння через можливість маніпулювання функціональними можливостями АСК [61]. Значна втрата ваги після баріатричної хірургії зменшує запалення, виміряне рівнями С-реактивного білка та IL-6 у плазмі [62] і навіть стресом в ендоплазматичному ретикулумі адипоцитів [63], однак якщо АСК, виділений із підшкірної жирової тканини, може повернути їх здоровим держава досі невідома.

В даний час ASC вважаються регенеративними клітинами, які сприяють відновленню та регенерації тканин в природних умовах, які можуть виникнути через різні механізми, в тому числі опосередковано шляхом виробництва розчинних факторів або безпосередньо шляхом диференціації самих ASC. Перше клінічне випробування, в якому застосовували розширений АСК, включало лікування свищів при аутоімунній хворобі Крона [64 - 66]. Більше десятиліття досліджень на тваринних моделях та клінічних випробувань з використанням АСК [67] свідчать про те, що підходи до клітинної терапії призводять до відновлення функції та реконструкції тканини після травми, переважно через паракринний механізм. Паракринні фактори включають набір факторів росту, які після вивільнення трансплантованих стовбурових клітин можуть скасувати локальний апоптоз та стимулювати проліферацію та активацію попередників резидентних клітин [45, 46] .

Міттербергер та ін [30] не показали жодних змін в ASC після масивної втрати ваги; однак ми проаналізували кілька днів адипогенної індукції на відміну від попередніх досліджень [26, 59, 60]. Ми описали переважання більших кровоносних судин у підшкірній жировій тканині, отриманих від пацієнтів із ожирінням (ІМТ 25-29,9 кг/м 2), які втратили вагу після лікування баріатричною хірургією, порівняно з контрольними пацієнтами (ІМТ 25 -29,9 кг/м 2), у яких ніколи не розвивалося хворобливе ожиріння. У тому ж дослідженні АСК, виділена у пацієнтів із ожирінням, досягла зрілого фенотипу адипоцитів швидше, ніж у пацієнтів, які не страждають ожирінням [26], що свідчить про збагачення популяції преадипоцитів.

В даний час ми пропонуємо знайти потенційний біомаркер для прогнозування адипогенної прихильності ASC, а отже, біомаркер для прогнозування потенційного відновлення маси підшкірної жирової тканини. Нещодавно Джо та ін [70] описали дві основні субпопуляції, засновані на експресії поверхневих маркерів CD34, які мешкають у скелетних м’язових тканинах миші. Використовуючи методи сортування клітин, автори показали, що клітини Lin neg Sca-1 pos CD34 pos містять адипогенні попередники, тоді як клітини Lin neg Sca-1 neg CD34 neg містять остеогенну та хондрогенну активність. На мишачій моделі гострого ураження легенів CD34-позитивні клітини пуповинної крові людини, що виділяються, захищають від запалення, спричиненого викликом ліпополісахаридів [71]. .

Роль поверхневої молекули CD34 у фізіології ASC нещодавно обговорювалася [72]. У підшкірній жировій тканині популяцію преадипоцитів можна визначити за допомогою проточної цитометрії, використовуючи наступну комбінацію маркерів клітинної поверхні: CD45 neg, CD146 neg, CD31 neg, CD34 pos [42]. Наші попередні результати показали накопичення CD34-позитивних клітин у підшкірній жировій тканині пацієнтів із ожирінням. Крім того, нова субпопуляція макрофагів жирової тканини (CD45 pos/CD14 pos/CD34 pos/CD206 pos) мала характеристики, подібні до ASC, включаючи прихильність, локалізацію, морфологію та мезенхімальну мультипотентність. Ця субпопуляція, можливо, мігрувала з кісткового мозку і, потрапивши в жирову тканину, може відігравати важливу роль у підтримці тканин [7], а також у розвитку ожиріння.

Механізми, за допомогою яких ASC у пацієнтів із ожирінням прихиляються до адипогенної лінії, невідомі, але деякі результати вказують на існування циркулюючих преадипоцитів, які можна завербувати та брати участь у збільшенні маси жирової тканини [73]. Інший можливий механізм накопичення преадипоцитів у жировій тканині, що страждає ожирінням, залежить від того, що адипоцити можуть дедиференціювати в пробірці [41, 74]. Враховуючи, що пацієнти, які отримують баріатричну хірургію, значно зменшують споживання їжі та збільшують витрати енергії за допомогою фізичних вправ, гіпертрофовані адипоцити, як правило, мобілізують ліпіди шляхом ліполізу і можуть дедиференціюватися в преадипоцити (рис. Збагачення преадипоцитів у жировій тканині пацієнтів із ожирінням та той факт, що кровоносні судини в цих тканинах не повертаються до нормального діаметру [26], може зіграти роль у прискореному відновленні ваги.

Через високий попит на збільшення грудей, заміна пристроїв на аутологічний жир та ASC є справедливим варіантом [75]. Однак такого підходу не можна дотримуватися, якщо раніше мався рак молочної залози. Більше того, якщо АСК у пацієнтів із колишнім ожирінням має адипогенну пам’ять про розвиток ожиріння, ми також можемо постулювати запальну пам’ять або навіть змінені запальні властивості. Таким чином, розумно вважати, що ASC у пацієнтів із ожирінням може погіршити еволюцію пухлини.

Завдяки пластичності ASC, дослідження функції та внеску ASC під час розвитку ожиріння є фундаментальними для розробки нових терапевтичних підходів для запобігання або лікування ожиріння та його ускладнень. Докази зміни функції ASC під час розвитку ожиріння починають оцінюватися [59, 60], але інформація все ще є обмеженою [61], особливо стосовно пацієнтів, які втратили вагу після баріатричної операції. Насправді, мікросередовище запальної підшкірної жирової тканини може змінити фенотип ASC на нездоровий стан, можливо, підтримуваний епігенетичними змінами навіть після масивної втрати ваги. Ми вважаємо, що використання підходів до сортування клітин є обов’язковим для підтвердження використання ASC у пацієнтів із ожирінням та колишнім ожирінням для аутологічної клітинної терапії.

На закінчення підшкірна жирова тканина утворює інтерфейс між клінічним застосуванням регенеративної медицини та встановленням патологічного стану ожиріння. Ці дві грані жирової тканини слід розуміти як потенційно пов’язані явища. Завдяки своїм функціональним характеристикам, АСК є фундаментальним інструментом для розуміння того, як ці дві грані взаємопов’язані та можуть бути важливими для терапевтичних застосувань. Зусилля покращити розуміння біології АСК, виділених із жирових тканин із нормальною фізіологією та при захворюваннях, можуть призвести до належного використання цих клітин у регенеративній медицині та забезпечать нові терапевтичні уявлення щодо ожиріння та відновлення ваги.

Автори дякують Instituto Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecnologia (Inmetro) та Excellion - Biomedical Services за лабораторні приміщення та професору Сезару Клаудіо-да-Сільві, доктору медичних наук, доктору наук та Marcelo Aniceto, доктору медичних наук, за надання зразків людини.

P- Рецензент: Bernhardt GA, Shen J, Swierczynski JT S- Редактор: Tian YL L- Редактор: A E- Редактор: Lu YJ