Ожиріння та старіння у людей та нелюдських приматів: Міні-огляд

Келлі Л. Воган

людей

16701 Elmer School Road, корпус 103, кімната 1B04

Дікерсон, MD 20842 (США)

Статті, пов’язані з "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Електронна пошта

Анотація

Поширеність ожиріння в США зростає в геометричній прогресії серед статі, віку та етнічних груп. Ожиріння та довготривала гіперкалорійна дієта призводять до, як видається, прискореного старіння, що часто призводить до багатосистемного погіршення, відомого як метаболічний синдром. Завдяки своїй фізіологічній схожості з людьми, а також порівнянним показникам спонтанного ожиріння та цукрового діабету, нелюдяні примати забезпечують корисну поступальну модель для стану людини. Вони дозволяють проводити дослідження in vivo щодо прогресування захворювання, взаємодії супутніх захворювань та нових втручань. Однак визначити ожиріння у людей похилого віку та приматів, що не є людьми, важко, оскільки фізіологічні зміни, що відбуваються зі старінням, не враховуються за допомогою наших сучасних систем (ІМТ - індекс маси тіла та BCS - показник стану тіла). Тим не менше, нелюдські дослідження приматів значною мірою сприяли нашому розумінню ожиріння та метаболічної дисфункції і повинні продовжувати відігравати важливу роль у трансляційних дослідженнях. Тут описані методи визначення ожиріння та метаболічного синдрому у людей та приматів нелюдів, а також поширеність та наслідки цих станів.

Вступ

Ожиріння швидко замінює куріння як головну причину смерті дорослих у розвинених країнах, сприяючи майже 20% усіх смертей у США [1]. Більше того, ожиріння пов'язане з багатьма супутніми захворюваннями, включаючи серцево-судинні захворювання (ССЗ), цукровий діабет II типу (T2DM) та рак, що представляє більш високий ризик смертності від усіх причин [2,3]. Таким чином, економічне навантаження на ожиріння величезне та зростає в геометричній прогресії.

Намагаючись описати масштаби проблеми ожиріння в нашій країні, Ladabaum et al. [4] провела кілька опитувань у поперечному перерізі. Своєю роботою вони визначили, що з 1990 р. Поширеність абдомінального ожиріння зросла у вікових групах, причому щорічне збільшення стає більш вираженим у наймолодшій групі, а абдомінальне ожиріння зростає з віком [4]. Подібні результати були виявлені щодо середнього збільшення окружності талії [4]. З 1990 р. Середній індекс маси тіла (ІМТ) та окружність талії зростали на 0,37% на рік серед чоловіків та жінок різного віку та етнічних груп по всій країні [4]. Як у людей, що страждають ожирінням, так і у осіб із нормальною вагою, обхват талії є незалежним предиктором захворюваності та смертності [5,6].

Хоча це досить просто у молодих та здорових людей та НПЗ, вікові зміни у складі тіла роблять визначення ожиріння серед людей похилого віку досить складним [26]. Наприклад, старіння пов’язане зі зменшенням маси без жиру (що називається саркопенією), збільшенням маси жиру, кіфозом та стисненням хребців, що призводить до втрати висоти [26]. Ці відхилення, разом із гендерними відмінностями, не враховуються при використанні ІМТ та маси тіла для визначення ожиріння. Подібним чином, зі схожими труднощами стикаються при встановленні оцінок стану тіла [27] (суб’єктивний показник жиру в організмі) у колонії вікових мавп-резусів.

Ще одним фактором, що ускладнює історію ожиріння та старіння, є парадокс ожиріння. Тут вважається, що ожиріння може слугувати своєрідним захисним засобом після певного віку, оскільки люди похилого віку, що страждають ожирінням, здається, живуть довше і мають менше та коротший термін перебування в лікарні порівняно з віковими людьми нормальної ваги [26,28]. Однак останні дослідження показали набагато сильніший зв'язок між ожирінням та захворюваністю у людей похилого віку, коли контролюються різні незрозумілі фактори (наприклад, когортні фактори та тривалість життя, ожиріного ожирінням) [1,29]. Існування парадоксу ожиріння є суперечливою темою на сьогоднішній день із неоднозначними даними [30]. Подальші дослідження людини та NHP у цій галузі є необхідними.

Метаболічний синдром

MetS виникає як наслідок складних генетичних та екологічних факторів [7]. Макнейл та ін. [31] виявив, що серед людей похилого віку особи з MetS мали підвищену частоту ішемічної хвороби серця та серцево-судинних захворювань, причому високий кров'яний тиск був найбільш сильно пов'язаним фактором. Результати вказують на те, що MetS був пов’язаний із 2-кратним збільшенням ризику розвитку ССЗ, смертності від ССЗ та інсульту [32]. Однак, після віку 75 років, взаємозв'язок між компонентами MetS та ССЗ втрачається, подібно до парадоксу ожиріння. Вважається, що це зниження передбачуваності з віком може бути зумовлене збільшенням існування конкуруючих факторів ризику (наприклад, нездорова дієта, відсутність фізичних вправ, резистентність до інсуліну, діабет тощо) після досягнення людиною 75-річного віку [ 31]. Це вказівки на відносну складність опису ожиріння та МетС у осіб старшого віку.

Чжан та ін. [33] використовували підхід до скринінгу популяції для виявлення моделі спонтанного MetS у резус-мавп з метою дослідження раннього патогенезу та зв'язку синдрому із судинними труднощами. Параметри скринінгу для MetS базувались на тих, що використовуються в людській медицині [8], і включали окружність талії та стегон, масу тіла, кров’яний тиск, глюкозу в плазмі натще, інсулін, тригліцериди, холестерин ліпопротеїдів високої та низької щільності та загальний холестерин. Тварин, які отримали найбільший бал за цими показниками, вважали схильними до MetS і спостерігали протягом 18 місяців. Подібно до людей, схильні NHP у цьому дослідженні мали відверте ожиріння та мали вищу масу тіла та окружність талії порівняно з аналогічними віковими контрольними тваринами та мали значно вищий рівень інсуліну, що свідчить про резистентність до інсуліну [33].

Цукровий діабет II типу

Як це часто буває в людській медицині, цукровий діабет оцінюють у мавп за допомогою показників рівня глюкози та інсуліну натще, рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c), тесту на стимуляцію аргініну, внутрішньовенного тесту на толерантність до глюкози (IVGTT) та перорального тесту на толерантність до глюкози (OGTT). Концентрації глюкози натощак, як правило, нижчі у мавп макак порівняно з людьми (50-80 та 70,2-100,0 мг/дл відповідно) [34,35]. Концентрація глюкози> 106 мг/дл свідчить про явний діабет у НГП, тоді як люди потребують> 126 мг/дл для явної діагностики діабету (таблиця 1) [34,35].

Таблиця 1

Значення глюкози та інсуліну в крові натще, а також значення HbA1c у нормальних та діабетичних резус-макак та людей

Вплив ожиріння

Метаболічні та ендокринні фактори

Діабет та ожиріння є визнаними причинами прискореного старіння [36,37]. Наприклад, ожиріння (високий ІМТ) пов’язане з прискореною швидкістю епігенетичних змін, пов’язаних із віком печінки людини, що може відігравати певну роль в резистентності до інсуліну або раку печінки [38]. Ожиріння впливає на жирову тканину і впливає на гормони, запалення та гомеостаз глюкози, що може призвести до розвитку діабету та подальших характеристик прискореного старіння. У ожиріних станах макрофаги інфільтрують жирову тканину, підвищуючи рівень цитокінів (наприклад, TNF-α та IL-6) і можуть призвести до інсулінорезистентності та T2DM [39].

Ліпіди, холестерин і тригліцериди в сироватці крові позитивно пов’язані з розподілом жиру в організмі людей, що страждають ожирінням та не страждають ожирінням, та НГП [40]. Зміни ліпопротеїнів спостерігаються у зв'язку з розвитком діабету у резус-мавп [40]. Зокрема, ці зміни включають збільшення рівня тригліцеридів у плазмі, загального холестерину та ліпопротеїдів дуже низької щільності, а також зниження рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності [41].

Спонтанний T2DM у NHP має подібні клінічні та патологічні особливості, як у людей, і виявлено ті самі фактори ризику [42,43]. Подібно до людей, NHP демонструють додіабетичний період асоційованої з ожирінням резистентності до інсуліну [44]. Цей період призводить до компенсаторної секреції інсуліну, а також подальших шкідливих змін концентрації ліпідів і ліпопротеїнів у плазмі крові, складу та глікації. Концентрація глюкози натще збільшується після дефіциту вироблення інсуліну підшлункової залози [45].

Крім того, запалення відіграє вирішальну роль у розвитку інсулінорезистентності, діабету та ССЗ, пов’язаних із ожирінням [46]. Адипонектин, гормон, що виділяється жировою тканиною, є протизапальною молекулою, відповідальною за регуляцію обміну ліпідів та глюкози, підвищення чутливості до інсуліну, регулювання споживання їжі та маси тіла та захист від хронічного запалення. Рівні адипонектину обернено пропорційні вмісту жиру; отже, зниження рівня адипонектину в плазмі спостерігається у НГП із діабетом із ожирінням та у людей, що сприяє розвитку інсулінорезистентності [47]. Це негативно пов’язано з факторами ризику серцево-судинних захворювань (кров’яний тиск, холестерин ліпопротеїдів низької щільності та тригліцериди) у людей [48], а також з масою тіла та ІМТ у людей та НГП [47,49].

Експериментальні моделі NHP

Спонтанні моделі

NHP розвивають T2DM залежно від віку, що залежить від ожиріння і характеризується інсулінорезистентністю, гіперінсулінемією та прогресуючою гіперглікемією, подібною до людської [50]. Це робить їх цінним ресурсом для втручальних досліджень, нових методів лікування, досліджень патогенезу захворювання, досліджень ядерних та клітинних механізмів, а також механізмів діабетичних ускладнень, таких як ССЗ [51]. Крім того, прогресування хвороби NHP відбувається за значно коротший проміжок часу порівняно з людьми, але за більш тривалий проміжок часу порівняно з моделями гризунів, що дозволяє вивчати патогенез захворювання. Однак дослідження з використанням спонтанних моделей NHP обмежені через непередбачуваність початку захворювання та можливість проведення широкомасштабних досліджень.

При прийомі їжі ad libitum тварини, що народилися в неволі, можуть розвивати захворювання, пов’язані з ожирінням, залежно від віку [41]. Підвищений рівень глюкози та тригліцеридів у сироватці крові також описаний у вільних колоніях приматів [52]. Tattersall та ін. [52] описують високовуглеводну дієту з надлишком цукрової тростини і патоки, яка, ймовірно, сприяє цим випадкам діабету в колонії макак циномольгуса. Розвиток ожиріння та діабету також був описаний у вільних мавп-резусів на острові Кайо-Сантьяго [25].

Важливо те, що жінки-примати Старого Світу мають менструальний цикл, який наближається до циклу людей. З цієї причини самки мавп надають корисні моделі для дослідження репродуктивного старіння, менопаузи та гормональної дисрегуляції, а також пов'язані з цим підвищений ризик розвитку MetS. Крім того, вагітність, менопауза та/або лікування статевими гормонами можуть впливати на розвиток інсулінорезистентності та T2DM [53] у самок мавп. Ендогенний гестаційний діабет зустрічається у деяких видів НГП разом із ускладненнями, подібними до ускладнень, що спостерігаються у самок людини з тим самим захворюванням [54]. Хоча модель NHP гестаційного діабету є рідкісною, вона надає унікальну можливість вивчити це захворювання та потенційні методи лікування, оскільки етичні міркування обмежують дослідження на людській моделі.

Вторинні моделі

Ожиріння може бути спричинене на моделі NHP після введення західної дієти (високий вміст жиру/високий рівень холестерину) [55]. T2DM та пов'язані з цим метаболічні збурення також можуть бути успішно індуковані у резус-мавп. Наприклад, Bremer et al. [56] висловив припущення, що збільшення споживання дієтичної фруктози, можливо, частково пов'язано із збільшенням частоти резистентності до інсуліну серед людської популяції. Для перевірки цієї теорії розчин, підсолоджений фруктозою, вводили щодня мавпам-самцям протягом 6-12 місяців. За цей короткий проміжок часу дієтична добавка з високим вмістом фруктози змогла утворити багато особливостей MetS, включаючи центральне ожиріння та T2DM у своїх тварин [56]. Транс-жирні кислоти в продуктах харчування регулюються Управлінням з контролю за продуктами та ліками через їх асоціацію з розвитком абдомінального ожиріння, ССЗ та T2DM. Для оцінки цього явища Kavanagh et al. [57] проводив довготривалу дієту з високим вмістом трансжирних кислот здоровим африканським зеленим мавпам. Вони виявили, що ця дієта призводить до значного набору ваги та пов'язана з резистентністю до інсуліну в цій моделі NHP [57].

На відміну від досліджень на людях, які часто покладаються на самостійне звітування про харчові звички, дослідження NHP пропонують точний дієтичний контроль та діючі показники споживання їжі. За допомогою цієї моделі можна оцінити метаболічні ефекти певних харчових параметрів. Використовуючи цей метод, Astuti et al. [58] оцінив метаболічні ефекти 4 різних дієт протягом 12 місяців у мавп циномольгусів та розробив надійний метод індукування атеросклерозу, супутньої захворюваності на T2DM, на моделі NHP. Ці важливі емпіричні переваги, надані дослідженнями NHP, сприяють подальшому вивченню біологічних механізмів, прогресування захворювання та нових втручань.

Стрептозоцин (STZ), специфічний β-клітинний токсин, був використаний для створення відтворюваної моделі діабету у мавп та інших тварин [59,60]. Цей метод спеціально націлений на β-клітини, що призводять до гіперглікемії, але викликає патологію острівців підшлункової залози, яка більше нагадує діабет 1 типу [45]. Тут мавпи не є інсулінорезистентними, а лише інсулінодефіцитними, якщо вони не у віці або не страждають ожирінням, і протоколи індукції можуть бути модифіковані для цього. Роблячи це, тварин із надмірною вагою можна перетворити на явний діабет за допомогою дієти з високим вмістом вуглеводів і жирів, а також лікування СТЗ. Часткова панкреатектомія із низькими дозами СТЗ, як повідомляється, є найбезпечнішим та відтворюваним методом індукування діабету в моделі NHP [61].

Також були розроблені моделі, спрямовані на ускладнення діабету. Дослідження дози та введення визначило, що діабетична ретинопатія може бути індукована у NHP шляхом субретинальної ін’єкції аденоасоційованого вірусного вектора для доставки білка фактора ендотеліального росту людського судини (VEGF) до сітківки [62]. Це веде до подальших досліджень патологічних механізмів, прогресу розвитку та нового терапевтичного лікування діабетичної сліпоти.

У моделі приматів є кілька недоліків: вони є довгоживучим видом і дорогим для вивчення. Зокрема, довгострокові дослідження є дорогими через спеціалізовані житлові потреби, навчений та обізнаний персонал тваринництва та ветеринарної допомоги, а також навчений персонал технічних досліджень. Моделі індукованого діабету можуть показувати ранні стадії діабету, але не обов’язково розвивають усі ускладнення, що спостерігаються при явному діабеті [63].

Лікування ожиріння та діабету

Діабетичні та додіабетичні НПЗ клінічно лікуються приблизно так само, як і люди. Дієта та фізичні вправи - це перша лінія лікування пацієнтів-людей. Незважаючи на те, що корекція дієти легко застосовується для НПЗ, спроби застосувати програму вправ можуть бути набагато проблематичнішими через різноманітні обмеження (наприклад, приміщення, простір, персонал та індивідуальний темперамент). Однак це не є неможливим завданням навіть при дуже обмеженому просторі. Насправді програми вправ на біговій доріжці успішно впроваджені у молодих та старих мавп резус та циномольгус [64,65].

Так само фармакологічне лікування спонтанного T2DM є досить подібним для людей та NHP. Екзогенну інсулінотерапію часто проводять для поліпшення глікемічного контролю. Інші методи лікування включають сенсибілізуючі інсулін засоби, такі як тіазолідиндіон та метформін, які використовуються для поліпшення резистентності до інсуліну та засвоєння глюкози. Сульфонілсечовини, агоністи глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) та інгібітори дипептидилпептидази-IV (DPP-IV) також використовуються як у людей, так і в НГП для стимулювання секреції інсуліну з підшлункової залози [63]. Під час таких процедур прогресування захворювання, як правило, супроводжується періодичним контролем рівня глюкози в крові та HbA1c.

Паралелі у старінні людини та мавпи: Висновок

NHP надали безцінну поступальну модель при вивченні патології людини [66]. Через їх філогенну схожість із людиною, ця модель була використана для опису процесів старіння, для дослідження природи та причин вікових захворювань та для оцінки можливих втручань [67,68]. Завдяки їхній біологічній схожості з людиною та порівнянним процесам старіння, НГП забезпечують надзвичайно унікальний ресурс для наукових досліджень. Більше того, на відміну від клінічних випробувань, дослідження NHP дозволяють довгостроково контролювати дієту та навколишнє середовище, що майже неможливо для людей. Нормальні коливання, виявлені в клінічних випробуваннях (спосіб життя, дієта, фізичні вправи, хвороби, ліки тощо), ефективно усуваються в дослідженнях NHP.

Подяка

Це дослідження було повністю підтримане Внутрішньою програмою досліджень NIH, Національним інститутом старіння.