Окситоцин “Гормону любові” регулює втрату та збільшення відносин між жиром та кісткою

Граціана Колаянні

1 Відділ фундаментальних медичних наук, неврології та органів чуття, Університет Барі, Барі, Італія

Лі Сонце

2 Програма "Кістка гори Сінай", Медична школа Маунт-Сінай, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

Моне Зайді

2 Програма "Кістка гори Сінай", Медична школа Маунт-Сінай, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

Альберта Заллоне

1 Відділ фундаментальних медичних наук, неврології та органів чуття, Університет Барі, Барі, Італія

Анотація

Участь окситоцину (ОТ) у кістковому метаболізмі є цікавим напрямком досліджень, який нещодавно досяг чудових результатів. Більше того, кілька рядків доказів багато в чому продемонстрували, що ОТ також бере участь у регуляції енергетичного обміну. Отже, нещодавно було встановлено, що гормон гіпофіза задній гіпофіз безпосередньо регулює кісткову масу: миші, у яких відсутні рецептори ОТ або ОТ, мають сильну остеопенію, спричинену порушенням формування кісток. Введення ОТ нормалізує остеопенію, спричинену оваріектомією, ожиріння кісткового мозку, масу тіла та внутрішньочеревні жирові депо у мишей. Цей ефект опосередковується інгібуванням диференціації попередника адипоцитів та зменшенням розміру адипоцитів. Вишукана роль ОТ у регулюванні зв’язку кістково-жирової тканини додає ще одну історію біологічних доказів, що підтверджують існування тісного зв’язку між жировою тканиною та скелетом.

Вступ

Старіння асоціюється з високою частотою розвитку ожиріння та остеопорозу (1), які часто є одночасними патологічними станами, що виникають внаслідок зміненого балансу між жировими та кістковими клітинами в кістковому мозку. У період менопаузи різко настає або погіршується ожиріння та остеопороз. Кілька фармакологічних стратегій справляють протилежний вплив на жир та кісткову масу. Наприклад, лікування замінниками статевих гормонів виявилось ефективним для пом’якшення втрати кісткової маси (2, 3) та зменшення ожиріння, пов’язаного з менопаузою (4). Подібним чином, але з протилежним ефектом, терапія глюкокортикоїдами може вплинути на реконструкцію кісток (5–7) та посилити ожиріння (8) або інфільтрацію кісткового мозку адипоцитами (1). Поточні дослідження балансу диференціації жирової та кісткової клітин у кістковому мозку чітко встановили негативний зв'язок між жиром та кістковою масою. Адипоцити та остеобласти походять від загального попередника мезенхіми, який також може диференціюватися в інші типи клітин, але серед різних доль диференціація адипоцитів або остеобластів стає особливо актуальною, оскільки фактори, що забезпечують остеобластогенез, пригнічують адипогенез і навпаки.

Крім того, кілька звітів продемонстрували, що адипоцити експресують ОТ-рецептори (ОТР) (18, 19). Елабд та співавт. (19) визначив OTR як потенційний регулятор балансу остеобласт/адипоцити в мультипотентних стовбурових клітинах, отриманих з жирової тканини людини (hMADS). І ОТ, і карбетоцин (стабільний аналог ОТ) негативно модулюють адипогенез, сприяючи остеогенезу як в клітинах hMADS, так і в мезенхімальних стромальних клітинах кісткового мозку людини (19).

Примітно, що в недавньому дослідженні Elabd та його колег (20) було виявлено, що ОТ діє безпосередньо на м’язові стовбурові клітини, надаючи проміогенні ефекти, опосередковані передачею сигналів MAPK/ERK. Крім того, автори повідомляють, що рівень ОТ у плазмі та експресія ОТР у м’язових стовбурових клітинах різко знижуються під час старіння, демонструючи, що ОТ відіграє ключову роль також у гомеостазі скелетної м’язової тканини (20).

Основною метою досліджень з фізіології ОЗ було зібрати нові уявлення про зв'язок кістка-жир-м'язи, щоб запобігти та лікувати захворювання, пов'язані зі зміненим зв'язком між цими тканинами. Наприклад, під час старіння недостатня рухливість через зниження м’язової маси може посилити ожиріння та/або остеопороз і навпаки. З іншого боку, ожиріння також призводить до порушення обміну речовин, що в свою чергу стимулює втрату м’язів і втрату кісткової маси. Хоча терапевтичний потенціал ОТ для лікування опорно-рухового апарату та метаболічних станів у людини ще належить визначити, дані моделей гризунів з дефіцитом ОТ показали обнадійливі результати (Таблиця (Таблиця1 1).

Таблиця 1

Фенотип мишей.

OT -/- OTR -/- миші (самці та самки)

Фенотип кісткової тканини	Остеопенічний (при народженні; погіршується з віком)
Фенотип жирової тканини	Ожиріння (пізній початок)
Фенотип м’язової тканини	Саркопенічний (ранній початок)

Периферійний синтез ОТ в кістковому мозку опосередковується естрогеном

Естрогенна залежність ОТ та синтезу його рецепторів (21–23) ще більше розширила значення біологічної ролі ОТ/ОТР. ОТ локально синтезується в декількох органах (24–26), і, як і в інших тканинах, естроген стимулює вироблення ОТ у кістці (23). 17β-естрадіол стимулює вироблення OT в остеобластах за допомогою фосфорилювання Erk, дотримуючись некласичного, ERE-незалежного шляху. Зв’язування 17β-естрадіолу з рецепторами естрогену клітинної мембрани (ER), а не ядерними ER, необхідне для індукування синтезу ОТ. Таким чином, відносно непроникний для клітин аналог кон’югату 17β-естрадіол-BSA продемонстрував свою ефективність у стимулюванні фосфорилювання Erk1/2 протягом 3 хв та експресії ОТ протягом 2 год (23). Навпаки, нативний 17β-естрадіол, але не кон’югат естрадіолу та BSA, підвищував експресію OTR при

6 год, що вказує на те, що індукція ОТР естрогеном відбувається за традиційним геномним механізмом (23). Цей місцевий ланцюг ОТ, що виробляється в кістці, у відповідь на естроген діє на ОТР, щоб стимулювати подальше вивільнення ОТ, що посилює дію естрогену (23).

ОТ безпосередньо регулює гомеостаз кісток

Максимальний ріст кісток плода та після пологів відбувається під час останньої фази вагітності та лактації, коли мати втрачає

120 г кальцію з її скелета (27). Під час перенесення кальцію між поколіннями скелет плода мінералізується за рахунок матері. Ця втрата кісткової маси була оцінена як 1–3% на місяць, що значно перевищує 1–3% втрати кісткової тканини на рік, страждаючи від жінок із постменопаузальним остеопорозом (28). Експериментальні дані, що демонструють пряму дію ОТ на скелет під час вагітності та лактації, показали, що цей гормон відіграє важливу роль у організації міжпоколінного переносу кальцію (29). У цуценят матерів з генетичним дефіцитом ОТ виявляються нормальні скелети, без дефектів кістки/хряща та будь-якої різниці у частці об'ємної кістки (BV/TV) трабекулярної кістки. Натомість збільшення трабекулярного числа, зменшення трабекулярного інтервалу та зміни товщини трабекулярних тканин не виявлено (29). Однак, що складається з незмінним BV/TV, навіть в умовах більшої кількості трабекулярних чисел, цей результат припускає, що у OT -/- цуценят кожна трабекула була менш мінералізованою, ніж у дикого типу (29).

ОТ зворотно набирає жирову масу, спричинену оваріектомією

Кілька рядків доказів продемонстрували, що ОТ-сигнал та гомеостаз енергії часто співвідносяться (31, 32). Після прийому їжі пік рівня циркулюючого ОТ протягом 24 годин був виявлений у мишей (31), а експресія мРНК гіпоталамусової ОТ зменшувалась натще і, згодом, відновлювалась після повторного годування (32). Примітно, що гіперфагічне ожиріння однонаправлених 1 (Sim1) гаплонедостатніх мишей пояснюється зниженою експресією ОТ (33), фенотип яких страждає ожирінням може бути врятований лікуванням ОТ (33). У пацієнтів з гіперфагією та ожирінням, таких як мутація гена SIM1 (34) та синдром Прадера – Віллі (35), зменшилась кількість та розмір нейронів ОТ у паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса. Однак ОТ також може впливати на масу тіла незалежно від зменшення споживання їжі. Відповідно, у нульових мишей OTR розвивається ожиріння пізнього початку, що характеризується збільшенням жирових прокладків у животі, навіть перед незмінним щоденним споживанням чау (36). Дані Elabd et al. показали, що індукована гіпогонадою втрата кісткової маси та збільшення жирової маси пов'язані з низьким рівнем циркуляції ОТ, і що відновлення рівня ОТ може, таким чином, змінити остеопенію та збільшення жирової маси у мишей OVX, використовуваних як тваринна модель, що імітує менопаузу.

Загальновідомо, що миші OVX набирають масу тіла після операції і виявляють збільшену внутрішньочеревну жирову масу. Миші OVX, які отримували ОТ, демонстрували значне зниження маси тіла порівняно з мишами, які отримували носій. Цікаво, що ОЗ не суттєво впливав на масу тіла мишей, оперованих Шам. Зазначимо, лікування ОТ було менш ефективним у зменшенні маси тіла порівняно з досить високим впливом на параметри кісток (37). Крім того, тригліцериди плазми та печінки, а також толерантність до глюкози не впливали на лікування ОТ. Цікаво, що відповідно до нормалізації маси жиру в організмі секреція інсуліну була нормальною, що свідчить про те, що ОТ може захищати від інсулінорезистентності, спричиненої оваріектомією. Рівні циркулюючого остеокальцину та його підкарбоксильована форма не змінювались після лікування ОТ після оваріектомії, що вказує на те, що остеокальцин не бере участі в сигналі ОТ в жировій тканині (37). Нарешті, спостереження, що лікування ОТ не суттєво зменшило розмір адипоцитів у гіпертрофічних жирових депо, спричинених оваріектомією, свідчать про те, що ОТ призвів до зменшення жирової маси переважно за рахунок зменшення утворення нових адипоцитів, а не зменшення гіпертрофії адипоцитів 37).

Висновок

Менопауза, що характеризується вразливістю скелетів та часто супроводжується підвищеним ожирінням, є важким тягарем для здоров’я населення у всьому світі. Остеобласти та адипоцити, будівельні клітини кісткової та жирової тканин, мають спільне походження і протягом усього життя мають зворотну залежність у процесах диференціації. Отже, розробка нових терапевтичних стратегій лікування остеопорозу та ожиріння може зажадати виявлення сигнальних шляхів, які стимулюють мезенхімальні стовбурові клітини до остеогенезу за рахунок адіпогенезу. З огляду на потенційну роль ОТ у зміні балансу на користь остеогенезу та проти адипогенезу, подальші дослідження будуть актуальними, щоб визначити, чи можна результати, отримані у гризунів, перекласти на людей. Враховуючи, що OT є схваленим FDA препаратом, він був би надзвичайно корисним як скелетний анаболічний засіб для лікування остеопорозу, але також може мати потенційну користь при лікуванні ожиріння та патологій, пов’язаних із жировою тканиною. Примітно, нещодавні результати, які демонструють, що ОТ необхідний для регенерації м'язової тканини та гомеостазу, пропонують новий потенційний спосіб профілактики саркопенії, яка часто супроводжує остеопороз та ожиріння під час старіння.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилось за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які можна трактувати як потенційний конфлікт інтересів.

Подяка

Автори вдячні MIUR за грантову підтримку, а саме PRIN AZ та NIH за грантову підтримку, а саме DK80459 MZ та SL, AG40132 та AG23176 MZ.