Одного разу наука може вилікувати серповидноклітинну анемію

Генетичні мутації, які впливають на гемоглобін наших клітин крові, є найпоширенішими з усіх мутацій. Було підраховано, що близько 5% населення Землі носить дефектний ген глобіну.

Гемоглобін - це молекула еритроцитів, яка забирає кисень із легенів і транспортує його по всьому тілу до інших тканин.

Ми можемо терпіти одну мутацію гена глобіну, але коли люди успадковують дві мутантні копії - одну від матері та другу від батька, вони можуть страждати від генетичних порушень, таких як серповидноклітинна анемія або таласемія.

Багато постраждалих людей живуть у країнах, що розвиваються, тому проблема лікування цих хвороб дуже велика.

Але чому мутації глобіну настільки поширені і які види лікування можуть бути можливими?

Залежить від того, звідки ви родом

Таємницю навколо поширеності мутацій розгадали, врахувавши географію. Порівняння районів, уражених малярією, з регіонами, де поширені захворювання крові, показало, що дві зони перекриваються.

Тож ми виявляємо, що мутації крові поширені в Африці, на Близькому Сході, в Південно-Східній Азії та Центральній Америці.

Вони також поширені в Середземномор'ї, регіоні, який сьогодні не піддається малярії, але в якому жили комарі та паразити, яких вони передають до відносно недавнього часу.

У Північній Америці серповидноклітинна анемія та таласемія поширені у афроамериканців.

Мутації та малярія

Зв'язок між малярією та мутаціями може привести нас до думки, що дефекти захищають від малярії.

На жаль, особи з двома мутантними генами глобіну не захищені і можуть бути особливо вразливими до малярії. Але ті, хто має одну хорошу копію та одну копію мутанта, справді користуються певним опором.

Механізм може варіюватися в залежності від конкретної мутації, але загалом здається, що наявність одного мутантного глобіну робить клітини крові трохи більш крихкими і менше паразитів може вижити в крові, таким чином, симптоми і смертність зменшуються.

Протягом еволюційного часу було вигідно мати у своєму геномі один мутантний ген глобіну - тому мутації передавалися через покоління.

Але не добре мати дві копії мутантів. Якщо у вас є дві дефектні копії, то еритроцити, як правило, дуже тендітні, і це може призвести до анемії.

Гірше того, що залізо, що виділяється з пошкоджених клітин крові, може накопичуватися до токсичного рівня, а фрагменти клітин можуть блокувати крихітні судини, які називаються капілярами.

Серповидноклітинна анемія

Найбільш поширена мутація, що впливає на гени глобіну, відома як мутація серпоподібних клітин. Це також була перша в історії зрозуміла мутація людини.

У 1957 році Вернон Інграм та його колеги показали, що заміна глутамату на шостому місці в глобіновому ланцюгу іншим залишком валіну відповідає за серповидноклітичну анемію.

Ця проста зміна дала мутантну молекулу глобіну, яка прилипала до інших ланцюгів глобіну, утворюючи твердий агрегат, який робив еритроцити крихкими.

При низькому рівні кисню еритроцити втрачали форму пончика і виглядали у вигляді витягнутих серпів, звідси і назва захворювання.

Інші поширені мутації включають цілі делеції генів глобіну.

Біологія гена глобіну ускладнена. Молекула гемоглобіну насправді складається з двох альфа-ланцюгів і двох бета-ланцюгів. Видалення генів альфа або бета може призвести до ланцюгового дисбалансу та особливої форми анемії, яка називається таласемія.

При бета-таласемії вважається, що надлишок альфа-ланцюгів пошкоджує еритроцити, а не загальний дефіцит молекул гемоглобіну.

Доступні процедури

Існує ряд методів лікування серповидноклітинної анемії та таласемії. Одне лікування передбачає переливання крові - додавання нової крові для заміщення тендітної та пошкодженої крові.

Це лікування є важливим, але, очевидно, воно не видаляє фрагменти клітин та токсичні рівні заліза, які можуть викликати значні симптоми. Тому дослідники шукають способи реально відновити дефектні еритроцити.

Одним із підходів була генна терапія. Ідея полягає у введенні нового гена глобіну в еритроцити крові, або оскільки вони не мають ядер і недовговічні, в їх клітини-попередники, стовбурові клітини крові.

Цей підхід працював щонайменше в одному випадку, але виявилося дуже важким досягти необхідного рівня виробництва глобіну, а генерування великої кількості вірусів генної терапії надзвичайно дороге.

Досліджувались інші рішення

Одним із найцікавіших нових підходів є вивчення природних мутацій глобіну.

Було встановлено, що кілька сімей з важкими мутаціями глобіну виявляли лише помірні симптоми. Виявилося, що вони несуть додаткові компенсуючі мутації в іншому гені, суперглобіні, який називається фетальний глобін.

Фетальний глобін дуже щільно пов'язує кисень і дозволяє дітям витягувати кисень з крові матері. Ген глобіну плода експресується внутрішньоутробно, але вимикається природним чином незабаром після нашого народження.

У кількох сім'ях з мутаціями в контрольних регіонах фетальний глобін зберігається протягом усього життя.

Зазвичай цього не помітно - на диво, навіть, здається, це не заважає нормальній вагітності, - але якщо у когось виявляється дефектний ген дорослого глобіну, цей суперглобін може взяти на себе. Він може заповнити дефіцит глобіну і навіть добре компенсувати надлишки токсичного альфа-глобіну.

Супер глобін на допомогу

Близько 30 років тому дослідники почали запитувати, чи можна вмикати гени суперглобіну у пацієнтів, які страждають серповидноклітинною анемією та таласемією.

Примітно, що існує кілька хімічних агентів, які стимулюють клітини крові виробляти цей суперглобін - гідроксисечовина, мабуть, найбільш широко застосовувана.

Механізм, за допомогою якого вона та інші агенти діють, залишається суперечливим. Цілком можливо, що він безпосередньо вмикає фетальний ген глобіну, або він може пошкодити клітини крові і викликати надзвичайну реакцію, пов’язану з виробленням суперглобіну.

Триває пошук нових агентів, які націлені на сам ген фетального глобіну, включаючи його і лише його.

Найновіші досягнення були отримані завдяки вивченню варіацій фетального глобіну в нормальній популяції за допомогою досліджень асоціацій генома (GWAS).

Було виявлено, що особи з особливо високим фетальним глобіном мали варіації регуляторного гена, званого BCL11A. Цей ген кодує ДНК-зв’язуючий білок, який специфічно пригнічує експресію фетального глобіну.

Зараз почалися зусилля, спрямовані на збиття активності BCL11A у родоначальниках еритроцитів, або шляхом замовчування РНК, за допомогою редагування геному або хімічних агентів.

Якщо це можна зробити, це, принаймні теоретично, забезпечить лікування цих поширених генетичних розладів, яке, сподіваємось, буде доступне кожному і назавжди.

Найголовніше, що хімічна обробка може надати допомогу в країнах, що розвиваються, де переливання крові протягом усього життя є важким.

Ця історія опублікована люб’язно The Conversation (під Creative Commons-Attribution/Без похідних).