Очищення раку

Імунотерапія пропонує нові ліки та доставку ліків, щоб допомогти "двірнику" організму в роботі.

Реакція імунної системи на рак ускладнена.

Розуміння цього вимагає досліджень від основного вченого до спостереження досвідченого клініциста.

"Виявляється, наука настільки складна, що для переходу від А до Я потрібно провести спільні зусилля", - говорить Ларрі Піз, доктор філософії, директор програми Програми імунології та імунотерапії раку в онкологічному центрі клініки Мейо. "Дуже важливою концепцією в дослідженнях раку є баланс між елементом виявлення та елементом застосування", - говорить він.

Великі інтегровані дослідницькі та лікувальні центри, такі як клініка Майо, особливо добре підходять для відкриттів, необхідних для просування знань та лікування.

Ларрі Піз, доктор філософії.

"Ми намагаємось об'єднати всіх цих людей, тому що кожен із них має частинку головоломки", - говорить доктор Піз. “Як тільки вони починають говорити між собою, ми починаємо прогресувати. Ви повинні бути в змозі підтримати людей, які виконують роботу з виявлення, ви повинні мати можливість підтримувати і надавати ресурси людям, які працюють з пацієнтами, а потім вам потрібно вести цю розмову вперед і назад, щоб ми могли робити відкриття і перекладіть їх пацієнту ".

Покращення допомоги пацієнтам

Багато з нас живуть з початком раку. Ми просто цього не знаємо. У нас немає діагнозу. У нас немає симптомів. Але з кожним днем до наших клітин закрадаються тонкі мутації - зародки потенційно летальних пухлин.

Проте пухлини ніколи не приживаються і не ростуть. Чому?

Оскільки наша постійно пильна імунна система виявляє мутації, мобілізує армію антитіл та лейкоцитів, знищує злоякісні клітини та змітає їх з організму.

Іноді наша імунна система не виявляє злоякісних нововведень. Або просто занадто слабке, щоб їх знищити. Тоді стадія ставиться до раку. "Ми живемо в безладному світі", - говорить доктор медичних наук, доктор філософії Светомір Маркович, фахівець з меланоми клініки Мейо та дослідник. "Проблема в тому, що інколи двірник втомлюється і перестає прибирати".

Вчені клініки Мейо (та багатьох інших дослідницьких установ) працюють над тим, щоб повернути двірника на роботу. І один із способів цього - вдосконалення ліків, які називаються хіміотерапією, які допомагають знищити ракові клітини.

Зосередження хіміотерапії

Антитіла - це білки, які хімічно зв’язуються з молекулами, званими антигенами, які виробляються загарбниками. Наш організм виробляє антитіла у відповідь на інфекцію або рак.

Светомир Маркович, доктор медичних наук, доктор філософії.

Доктор Маркович використовує сконструйовані антитіла, щоб направляти встановлений препарат проти раку до пухлин меланоми. Доктор Маркович, який займається біохімією, упаковує кілька сотень цих антитіл навколо молекули ракового препарату, наночастинок, пов’язаних з альбуміном паклітакселу або наб-паклітакселу. Результат у масштабі, який можна побачити лише за допомогою електронного мікроскопа, нагадує морського їжака з препаратом проти раку в центрі. Наб-паклітаксел циркулює через кров і лімфу, поки антитіла не розпізнають і не зафіксуються на антигені раку - як задирка, що прилипає до вашої штанини. "Тоді все це розвалюється і вивільняє препарат", - говорить доктор Маркович.

Переносячи хіміотерапію до пухлини, це кероване лікування може збільшити концентрацію препарату там, де це необхідно - в пухлині - одночасно зменшуючи загальну дозу та побічні ефекти для пацієнта. "Якщо я дійсно зможу нанести смертельний удар в пухлину, це може потенційно повністю її знищити", - говорить доктор Маркович.

Він виробляє більше антитіл - одне для лімфоми та версія 2.0 для меланоми. У майбутньому він передбачає, що ці антитіла можуть переносити будь-який із декількох ліків до місця пухлини. Можливо, навіть не потрібно буде знати, де знаходиться пухлина, каже доктор Маркович. “Просто націлюйся на все, що хочеш. Як круто це було б? "

Але ефективність наркотиків може бути пов’язана не лише з потужними наркотиками. Час повинен бути на боці пацієнта.

Час - це все

Боротьба організму проти ракових відпливів. Коливання імунної відповіді, ймовірно, спричинені перетягуванням каната між імунною системою та раком, - каже вона, - каже вона, - онколог і дослідник меланоми Мейо Роксана Дронка, доктор медичних наук, - “живе у стані хронічного запалення. Постійно імунна система намагається встановити a

Роксана Дронка, доктор медичних наук.

відповідь проти пухлини ". Але пухлина виробляє хімічні сигнали для придушення реакції. “Імунітет підвищується. Пухлина протидіє, а імунітет падає ”.

Вводячи ліки одночасно з найсильнішою імунною реакцією організму, доктор Дронка сподівається приурочити терапію до найкращого результату.

Забираючи щоденні проби крові у 29 пацієнтів з метастатичною меланомою, доктор Дронка зумів розрізнити цикли імунітету, які варіювали від чотирьох до семи днів, залежно від пацієнта. Вона та його колеги змогли вводити хіміотерапевтичний препарат темозоломід відповідно до фаз. Доктор Дронка каже: “Ми виявили, що коли ми змогли правильно встановити час, ці пацієнти пройшли набагато краще. Деякі з них насправді мали повні відповіді ".

Синергія в рамках моделі Мейо з лікування раку

Хоча роль імунної системи в раку вже давно визнана, лише в останнє десятиліття чи близько того вчені змогли зрозуміти на молекулярному рівні, як імунна система взаємодіє з раком до, під час та після лікування.

"Порівняно з чимось на зразок хіміотерапії, ця галузь молода", - говорить Аллан Дітц, доктор філософії, співдиректор лабораторії людської клітинної терапії клініки Мейо. "Ми лише вчимося, як найкраще маніпулювати системою".

Посилення імунотерапії, відкриття за відкриттям на всіх рівнях, від фундаментальних досліджень до ліжка, де лікарі “відчайдушно хочуть щось зробити для своїх пацієнтів, і вони готові працювати додаткові години, щоб спробувати з’ясувати нові шляхи допомоги своїм людям, ”, - каже доктор Ларрі Піз.

Рак, ховаючись на видноті

Доктор Піз - один з основних вчених, який намагається краще зрозуміти, як тіло виявляє та бореться із вторгненнями клітин. Процес йде приблизно так.

Ракові пухлинні клітини, як і багато інших чужорідних організмів в організмі, виробляють молекули, звані антигенами, які мають здатність відрізняти ракові клітини від нормальних клітин організму. Ці антигени забирають дендритні клітини, сторожові імунної системи. Підозрілі антигени переправляються в лімфатичні вузли організму, де вони «виховують» імунну систему на загрозу. Спеціалізовані білі кров'яні клітини, включаючи Т-клітини та "природні клітини-вбивці", атакують та руйнують пухлинні клітини. Деякі Т-клітини також активують В-клітини (іншу спеціалізовану білу кров'яну клітину), які виробляють білки, відомі як антитіла, які хімічно зв'язуються з антигенами, щоб нейтралізувати свою мішень або позначити її для очищення іншими компонентами імунної системи.

Рак еволюціонував, щоб уникнути імунної відповіді організму. Оскільки клітини пухлини - це наші власні клітини, імунна система може не визнати їх загрозою. Доктор Піз каже: «У нас дуже сильні механізми толерантності, щоб запобігти нападу на власне тіло. Тож ідея полягала в тому, що ракові пухлини настільки схожі на нас самих, що імунна система їх не бачить ".

Це скануюче зображення на мікрофотографії, що передає електрон, показує Т-клітини-вбивці (жовті), які атакують клітину-мішень (червону), подібно до того, як вони роблять, коли очищають рак від тіла.

По-друге, ракові клітини можуть виробляти власні сигнальні молекули, які вказують імунній системі припинити атаку. "Раки кооперуються або посилюють цю негативну регуляторну мережу, яку імунна система зазвичай використовує для контролю імунітету", - говорить доктор Піз. “Коли імунітет наростає, існують природні механізми, щоб повернути його назад. Раки завантажені цими негативними регуляторами ".

Отже, дослідники імунотерапії мають дві великі проблеми: посилити імунну відповідь на розпізнавання та атаку раку; і підтримуйте імунну систему в підвищеній готовності, навіть коли ракові клітини намагаються зменшити відповідь.

Це не нові виклики. Лікарі давно підозрюють взаємозв'язок раку та імунної відповіді. У 1891 році доктор Вільям Колі з Нью-Йоркської онкологічної лікарні (нині частина Меморіального центру раку Слоуна-Кеттерінга) вводив бактерії в ракову пухлину. Бактерії стимулювали імунну систему пацієнта, і пухлина зменшилася.

"Це коли поле розпочалося", - каже онколог Mayo Светомир Маркович, доктор медичних наук, доктор філософії І мета залишається незмінною. "Якщо ми можемо звернути увагу імунної системи на те, де знаходиться рак, імунний захист організму якось стрибне і зробить своє - піде і знищить ціль", - говорить він. "З цього часу люди намагалися ввімкнути імунну систему для боротьби з раком у будь-який спосіб з вівторка".

Імунотерапія вийшла далеко за рамки перекачування мікробів у пухлини. Зокрема, протягом останнього десятиліття дослідники перетворили детальні знання з біології та хімії в імунній системі та пухлинному середовищі на різноманітні підходи до імунотерапії, багато з яких переходять від лабораторії до клінічних випробувань і навіть на практиці.

Т-клітинна терапія: побудова більшої армії двірників

Одним із підходів доктора філософії Кейта Натсона, директора Програми імунотерапії раку яєчників клініки Мейо, є видалення Т-клітин, які вже навчені очищати рак, і примноження їх на більш численну силу.

Кіт Натсон, доктор філософії.

Доктор Натсон видаляє деякі Т-клітини пацієнта і значно збільшує їх кількість у лабораторії. "Це повинно бути зроблено в надзвичайно чистому середовищі, яке мінімізує забруднення, щоб ви не давали чогось по-справжньому поганого для пацієнта", - говорить доктор Натсон.

"Вирощуючи Т-клітини поза тілом, ви можете рости більше". Він каже, що сподівається обійти здатність раку зупинити імунну відповідь шляхом повторного впровадження Т-клітин у пацієнта трильйонами. Доктор Натсон передбачає можливість «зменшити об’ємні пухлини після утворення», навіть якщо вони недоступні. "Іноді вони потрапляють у кістки або в мозок. Ви не можете дістатися до них ".

Доктор Натсон зосередився на пухлинах молочної залози та яєчників, "але подібні стратегії потенційно можуть бути використані також при інших видах раку". Подібна робота проводиться з меланомою та раком нирок. Доктор Натсон передбачає принаймні пару років до того, як техніка буде готова до клінічних випробувань. Але це не єдина надія на лікування раку. Доктор Натсон також розробляє вакцину проти раку.

Сенсибілізація імунної системи: вакцини проти раку

Надії на вакцину доктора Натсона спрямовані на боротьбу з рецидивами потрійного негативного раку молочної залози, смертельної хвороби приблизно в 35-40 відсотках випадків. Восени минулого року його команда отримала грант Міністерства оборони США на 13,3 мільйона доларів для дослідження фази 2, в якому взяли участь 280 пацієнтів із потрійним негативним раком молочної залози.

Подібно до того, як звичайні дитячі вакцини готують зростаючу імунну систему до боротьби з поліомієлітом або кором, вакцини проти раку сенсибілізують імунну систему до появи ракової тканини. Вакцина доктора Натсона підвищує реакцію організму на фолат-рецептор альфа, білок, який має дуже обмежену експресію в організмі, але часто зустрічається у різних потрійно негативних ракових пухлин молочної залози, де він продукується пухлиною.

Аллан Дітц, доктор філософії.

"Наша вакцина розроблена для стимулювання Т-клітин, які можуть проникнути в пухлину і атакувати її", - говорить доктор Натсон. Він передбачає вакцинацію пацієнтів після того, як вони закінчать лікування (коли, як сподіваємося, вони не хворі на рак). Ідея полягає в тому, щоб посилити активність Т-клітин і зачистити залишковий рак. Доктор Натсон каже: "Якщо пухлина почне повертатися, у вас будуть готові Т-клітини, готові атакувати її".

Подібним підходом доктор Аллан Дітц тренує дендритні клітини пацієнта, щоб розпізнати кілька різних хімічних сигналів вторгнення раку. Дендритні клітини "є сторожами імунітету", говорить доктор Дітц. “Вони несуть відповідальність за виявлення проблем, стимулювання, а потім встановлення відповідної імунної відповіді, щоб подбати про це. Вони можуть навчити вашу імунну відповідь, щоб сказати, що їхати боротися ".

У ході клінічних випробувань доктор Дітц збирає клітини пацієнта та культивує їх у лабораторії. "Ми в основному скинемо шматочки пухлини в ці культури. Потім ми беремо ці клітини і повторно вводимо їх назад пацієнту, в деяких випадках 10 або 15 разів. Це стимулює та спрямовує імунну відповідь проти цієї пухлини ".

Але в деяких випадках розпізнавання не є проблемою. Клітини раку можуть виробляти хімічні речовини, що знижують імунну відповідь. І вчені мають багато удачі і в боротьбі з цією тактикою раку.

Відпускання гальма: інгібітори контрольної точки

Основною метою досліджень була здатність ракових захворювань відкликати імунну відповідь до закінчення роботи. Хайдун Донг, доктор філософії, доктор філософії, дослідник імунології в клініці Мейо, брав участь у відкритті одного з молекулярних механізмів - так званого "контрольно-пропускного пункту" - який пухлини використовують для приховування від імунних двірників.

Хайдун Донг, доктор медичних наук, доктор філософії.

Доктор Донг працював під керівництвом головного дослідника доктора медичних наук Ліпінга Чена (нині в Єльському університеті), коли лабораторія доктора Чена виявила, що коли імунна система продукує білок інтерферон гамма-гамма, що бореться з раком, пухлина клітини продукували молекулу B7-H1, щоб вимкнути імунну відповідь. Молекула (тепер відома як PD-L1) зв'язується з рецептором активованої Т-клітини (відомим як PD-1). "І це відключає реакцію Т-клітин", - каже доктор Донг. Вводячи антитіло PD-L1, щоб буквально перекрити зв'язок між PD-1 і PD-L1 - так званим "інгібітором контрольної точки" - "тоді Т-клітини можуть знову вбити пухлину", - говорить доктор Донг. Відкриття було опубліковане в Nature Medicine у 2002 році. "Це було дуже, дуже захоплююче".

Після відкриття клініки Майо дослідники спробували знайти відповідні інгібітори контрольних точок, щоб заблокувати взаємодію PD-1/PD-L1 і дозволити імунній системі продовжувати боротьбу з раковими пухлинами. Лікування іноді називають «блокуванням контрольно-пропускного пункту». Перспективні дослідження є перспективними - настільки багатообіцяючими, що нещодавно Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів затвердила інгібітор контрольно-пропускного пункту пембролізумаб для лікування запущеної меланоми та раку легенів, а рівеньлумаб - для меланоми, раку легенів та метастатичного раку нирок. І схвалення для більшості видів раку може бути на шляху.

Стівен Анселл, доктор медичних наук, доктор філософії, фахівець з лімфоми в онкологічному центрі клініки Мейо,

Стівен Анселл, доктор медичних наук, доктор філософії.

досліджував використання цих інгібіторів контрольної точки при лікуванні пацієнтів з лімфомою Ходжкіна. У дослідженні, опублікованому в New England Journal of Medicine, д-р Анселл та співавтори повідомили, що блокуючий PD-1 антитіло рівеньлумаб насправді був ефективним при лікуванні невеликої групи пацієнтів з лімфомою Ходжкіна, які не реагували на звичайне лікування або чий рак повернувся. З 23 досліджуваних пацієнтів 20 відповіли і побачили, як пухлини зменшуються. У деяких випадках пухлини зникали.

Наразі, каже доктор Анселл, жоден інгібітор контрольних пунктів не був схвалений щодо лімфоми. Але завдяки високому рівню відповіді у його дослідженні, FDA надало лікуванню статус "проривного". "Невдовзі більш стандартні підходи включатимуть використання імунного інгібітора контрольної точки для певних видів лімфом", - говорить д-р Анселл.

Як і у багатьох дослідницьких підходах Мейо, в імунотерапії будуть продовжуватись проводити різні шляхи дослідження, доки не будуть задоволені незадоволені потреби пацієнтів. Поверніться до Discovery’s Edge, щоб отримати оновлення щодо цих та інших досліджень раку.