Нова модель, нові препарати та „чудова” реакція на рак надниркових залоз

Два дослідження ракового центру Університету Колорадо, представлені на ENDO 2018, використовують нові моделі для виявлення генетичних мішеней та тестування перспективних методів лікування раку надниркових залоз. Одного пацієнта лікували імунотерапією пембролізумабом, і тепер більше року після початку лікування він продовжує застосовувати препарат із 77-відсотковим зменшенням пухлини та відсутністю нових метастазів.

модель

Історія починається в 2013 році, коли, незважаючи на те, що рак надниркових залоз рідкісний, чотири пацієнти з адренокортикальною карциномою подаються до лікарні Університету Колорадо. Зіткнувшись із похмурим прогнозом та відсутністю цілеспрямованого лікування, лікарі на чолі з Меггі Віерман, доктором медицини та Стівеном Леонгом, доктором медицини, створили багатопрофільну групу з питань пухлини надниркових залоз, до складу якої входили ендокринологи, онкологи, ендокринні хірурги, патологи та променеві онкологи. Мета команди була двояка: запропонувати найкраще можливе лікування, одночасно визначаючи нові терапевтичні варіанти для цих пацієнтів.

"Одним з найбільших бар'єрів у галузі дослідження адренокортикальної карциноми є відсутність доклінічної моделі. Групи по всій країні намагалися створити клітинні та тваринні моделі АСС, але не мали успіху", - говорить Катя Кіселяк-Васильядес, Д.О., Слідчий Центру онкологічних захворювань МС і доцент кафедри ендокринології медичного факультету МС.

Без моделі можливість оцінки потенційних нових терапевтичних засобів, а також можливих побічних ефектів нових препаратів була обмежена. Тоді на початку 2018 року мультидисциплінарна команда Колорадо опублікувала в журналі Endocrine-Related Cancer їхній успіх у встановленні двох клітинних ліній раку надниркових залоз та двох моделей захворювання на мишах.

"Тепер, коли ми маємо ці нові моделі, ми можемо вивчити потенційні переваги та ризики нових методів лікування", - говорить Кіселяк-Василіядес.

Щоб відкрити нові перспективні методи лікування, група видобула загальнодоступні дані з Атласу геному раку (TCGA) і виявила 12-кратне збільшення експресії "кіназної" PBK у раку надниркових залоз порівняно зі здоровою тканиною надниркових залоз. Кінази - це ферменти, які контролюють дію генів, і порушення регуляції кінази є причетним до багатьох типів раку. Кінази також є мішенями, що піддаються лікарським препаратам, що видно з успіху інгібіторів кінази в отриманні схвалення FDA (включаючи, наприклад, кризотиніб проти ALK-злиття та ерлотиніб проти EGFR).

Підвищення PBK у зразках пацієнтів асоціювалося з коротшим виживанням. Використання генетичних методів для вибивання PBK уповільнило ріст клітинних ліній раку надниркових залоз групи.

Ряд фармацевтичних компаній пропонують бібліотеки інгібіторів проти сотень або тисяч кіназ. І в одній із цих бібліотек інгібіторів кінази група Колорадо знайшла інгібітор PBK HITOPK32. Препарат призвів до більш ніж на 80 відсотків зменшення росту клітинних ліній раку наднирників, а також пригнічення росту пухлини на моделях тварин. Докторант Адвітія Кар, доктор філософії, опише ці висновки в усній презентації на ENDO18 19 березня о 12:30 (сесія OR19-6).

"Наша мета зараз - дослідити, як PBK підвищується або надмірно експресується при раку - це мутація, посилення, злиття?" Каже Киселяк-Василіадес. "І в той же час ми сподіваємось, що ми зможемо продовжувати нашу роботу з HITOPK032, щоб перевірити, чи може це врешті принести користь пацієнтам".

Команді також вдалося використати тканини пацієнта для створення "гуманізованої" мишачої моделі раку надниркових залоз. Ці гуманізовані моделі були трансплантовані з імунною системою людини разом з пухлинною тканиною пацієнта, що дозволяє дослідникам протестувати протиракові імунотерапії. У цьому випадку група використовувала цю гуманізовану модель миші для тестування схваленої FDA імунотерапії пембролізумабом проти стану. Пембролізумаб блокує дію поверхнево-пухлинного білка PD-1, який багато видів раку використовують для приховування від Т-клітин імунної системи.

Примітно, що і пацієнт, і його "аватар" миші відповіли на пембролізумаб. Більше року після початку лікування у пацієнта знижується пухлинне навантаження на 77 відсотків і відсутні нові метастази. Дослідження презентується на ENDO18 17 березня об 11:45 (OR02-2)

Kiseljak-Vassiliades зазначає, що рідкісні стани часто вимагають підтримки з боку фондів або приватних донорів для проведення поступальних досліджень для підтримки клінічних випробувань, які можуть призвести до схвалення FDA та більш широкої доступності лікування.