Можливий лікарський препарат для лікування ожиріння

5 лютого 2009 р

Дослідники з групи І Чжан у відділі біохімії та біофізики на UNC-Chapel Hill виявили ген, який при мутації викликає ожиріння, зменшуючи здатність організму спалювати енергію, залишаючи апетит незмінним.

Нові дослідження можуть потенційно призвести до нових фармакологічних підходів до лікування ожиріння у людей, які не націлені на мозок, за словами старшого автора дослідження І Чжана, доктора філософії, дослідника медичного інституту Говарда Хьюза та професора біохімії та біофізики в школі UNC медицини. Чжан також є членом Комплексного онкологічного центру UNC Lineberger.

Отримані дані також додають нові знання до зростаючої галузі епігенетики, в якій спадкові зміни в експресії генів або зовнішньому вигляді спричинені механізмами, крім змін в основній ДНК.

Ген, про який йде мова, кодує специфічний епігенетичний фактор, фермент, що називається Jhdm2a. У 2006 році Чжан показав, що Jhdm2a зміг деметилювати або видалити метильну групу з одного з чотирьох білків гістонів, пов'язаних з усіма генами. Оскільки вони настільки тісно пов’язані з ДНК, навіть незначні хімічні зміни гістонів можуть мати глибокий вплив на сусідні гени.

Нове дослідження було зосереджено на лінії так званих мишей-нокаутів, у яких не було гена Jhdm2a. Чжан виявив порушення у двох молекулярних сигнальних шляхах, важливих для нормальної функції коричневої жирової тканини та м'язових клітин. Обидва шляхи мають великий вплив на обмін речовин, перетворення організмом їжі в енергію. Без ферменту миші знижували метаболізм, стаючи помітно ожирінням.

Наскільки відомо Чжану, це перша модель миші, яка демонструє ожиріння, які не є наслідком зміни апетиту, яка в основному є функцією мозку. "З огляду на те, що цей ген не експресується в мозку, будь-який препарат, який націлений на цей ген, не матиме впливу на роботу мозку", - сказав він. "Тому ми дійсно шукаємо чистого впливу на обмін речовин".

З огляду на це, Чжан передбачає, що дослідження, опубліковане в Інтернеті 4 лютого 2009 року в журналі Nature, може представляти великий інтерес для фармацевтичних компаній, які прагнуть розробляти нові препарати проти ожиріння, спрямовані на нову, нову молекулярну ціль, виражену в немозкові тканини.

Чжан сказав, що його група буде продовжувати шукати більш детальні механізми, що стосуються того, як фермент регулює відповідні гени та зміни швидкості метаболізму.

"У моїй лабораторії є тривалий інтерес до виявлення модифікуючих гістоном ферментів", - сказав Чжан. "Три роки тому ми виявили сімейство гістондеметилаз" джуманджі ", яке є величезною родиною, і викликало великий інтерес у галузі для вивчення цієї групи генів".

Цей обсяг роботи суттєво сприяв новому розумінню того, що мутації епігенетичних факторів, таких як ферменти гістондеметилази, можуть мати глибокі фізіологічні ефекти. Команда вже взяла на нуль фермент Jhdm2a, показавши в публікації Nature 2007, що ген Jhdm2a сильно експресується в яєчках мишей і відіграє важливу роль у сперміогенезі, останньому етапі у виробництві функціональної сперматозоїдної клітини. Самці мишей з вибитим геном були безплідними.

Це відкриття забезпечило дослідників новою потенційною причиною безпліддя у чоловіків, так само, як поточне дослідження показує, що однаковий генетичний дефект призводить до ожиріння як у самців, так і у жінок, проливаючи нове світло на роль епігенетики в регуляції обміну речовин.

"Отже, цей ген має принаймні дві біологічні функції", - сказав Чжан. “Одне - контроль сперміогенезу; інший - контроль метаболізму ".

Цю знахідку не обов'язково очікували дослідники. "Ніхто не міг передбачити, що цей ген виконує цю особливу функцію в регулюванні обміну речовин", - сказав Чжан. «Гістон-модифікуючі ферменти насправді мають широкий ефект - кожен ген упакований гістонами. Тому, змінюючи гістони, ви не можете обов'язково передбачити, на яку функцію це вплине ".

Окрім ожиріння, миша-нокаут Jhdm2a також розвинула інші характеристики, пов’язані з порушенням обміну речовин у людини, такі як гіперліпідемія (підвищений рівень ліпідів) та резистентність до інсуліну. Чи відображатимуться результати миші на людях, ще належить з’ясувати. "Ми не знаємо, чи є цей ген дефектним у деяких пацієнтів із ожирінням або метаболічним синдромом - це те, що потрібно дослідити", - сказав Чжан.

Одним із напрямків досліджень, які будуть проводити Чжан та його колеги, є проведення експериментів із «умовними» нокаутованими моделями мишей, в яких цікавить ген функціонально видаляється із певних тканин, таких як, в даному випадку, коричневий жир або м’язова тканина. За словами Чжана, "таким чином ми можемо задавати конкретні питання і можемо точно визначити конкретні типи тканин або клітин ... тоді ми можемо також визначити конкретний молекулярний механізм".