Молодший вік при постановці діагнозу схиляє до відновлення слизової при целіакії на безглютеновій дієті: мета-аналіз

Ролі Концептуалізація, методологія, адміністрування проектів, візуалізація, написання - оригінальний проект, написання - огляд та редагування

молодший

Партнерський інститут трансляційної медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

Ролі Формальний аналіз, візуалізація

Партнерський інститут біоаналізу Університету Печа, Печ, Угорщина

Ролі Адміністрація проекту, ресурси, нагляд, перевірка

Інститут трансляційної медицини, Печський університет, Печ, Угорщина, Угорська академія наук - Університет Сегеда, Мультидисциплінарна дослідницька група імпульсу гастроентерології, Сегед, Угорщина

Написання ролей - оригінальний проект

Партнерський відділ гастроентерології, 1-й відділ внутрішньої медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

Написання ролей - огляд та редагування

Партнерський відділ гастроентерології, 1-й відділ внутрішньої медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

Написання ролей - огляд та редагування

Партнерський інститут трансляційної медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

Ролі Курація даних, Розслідування

Партнерський відділ педіатрії, Печський університет, Печ, Угорщина

Написання ролей - оригінальний проект

Партнерський відділ гастроентерології, 1-й відділ внутрішньої медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

Написання ролей - оригінальний проект

Афілійований відділ психіатрії та психотерапії Університету Печа, Печ, Угорщина

Ролі Курація даних, Розслідування

Партнерський інститут трансляційної медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

Ролі Курація даних, Розслідування

Партнерський інститут трансляційної медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

Ролі Курація даних, Розслідування

Партнерський інститут трансляційної медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

Ролі Курація даних, Розслідування

Афілійований відділ педіатрії, Сегедський університет, Сегед, Угорщина

Ролі Концептуалізація, методологія, адміністрування проектів, нагляд, перевірка, написання - оригінальний проект

Партнерський відділ гастроентерології, 1-й відділ внутрішньої медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

  • Жолт Сазач,
  • Петра Матрая,
  • Петр Хеджі,
  • Імре Сабо,
  • Арон Вінче,
  • Марта Баласко,
  • Бернадетт Мосдосі,
  • Патрісія Сарлош,
  • Марія Саймон,
  • Каталін Марта

Цифри

Анотація

Передумови та цілі

Стійке ураження кишечника пов’язане з вищим рівнем ускладнень при целіакії. Ми мали на меті оцінити потенційні модифікатори відновлення слизової.

Матеріали і методи

Ми перевірили бази даних (PubMed, Embase, Cochrane Trials та Web of Science) для публікацій про целіакію. Були включені статті, що обговорювали (1) хворих на целіакію (2) подальшу біопсію та (3) відновлення слизової після початку безглютенової дієти. Первинним результатом було проведення всебічного аналізу повного відновлення слизової оболонки (тобто, марш 0 при подальшому спостереженні). Ми порівняли показники відновлення дітей із показниками відновлення дорослих. Пацієнти, які дотримуються суворого дієтичного режиму без глютену, були включені в підгрупу. Підсумовані бальні оцінки, 95% довірчі інтервали (CI) та 95% прогностичні інтервали (PI) були розраховані. Неоднорідність перевіряли за допомогою I 2 -статистики. Реєстраційний номер PROSPERO - CRD42016053482.

Результати

H: висока якість, L: низька якість, NR: не повідомляється, P: перспективний, R: ретроспективний.

Об'єднані ефекти

Тут ми об’єднали гістологічні коефіцієнти відновлення слизової оболонки тонкої кишки. Об'єднаний коефіцієнт повного відновлення слизової, розрахований за 37 дослідженнями, становив 0,36 (ДІ: 0,28-0,44, ПІ: -0,12-0,84; І 2: 98,4%, р 2: 97,5% p Рис. 2. Лісова ділянка: Повні коефіцієнти відновлення слизової кожного дослідження.

Підгрупи та метарегресії

Діти продемонстрували вищий контроль відношення Марша 0: 0,65 (ДІ: 0,44–0,85, ІП: -0,10–1,39; І 2: 96,5%, р 2: 96,3%, р. Рис. 3. Лісова ділянка: Повні коефіцієнти відновлення слизової оболонки дітей до -порівняння дорослих.

У підгрупі суворого дотримання дієти контрольний коефіцієнт Марша 0 становив лише 0,47 (файл S2), а коефіцієнт контролю Марша 0–2 - 0,72 (файл S1). Подібні коефіцієнти відновлення ми отримали, коли включили лише пацієнтів з хорошою дієтичною приналежністю та принаймні 12-місячним спостереженням: 0,44 та 0,77 для контрольних Марш 0 та 0–2 відповідно.

На 12-му місяці безглютенової дієти лише 38% (рис. 4) та 54% (файл S1) пацієнтів досягли повного відновлення слизової та зникнення атрофії ворсинок відповідно.

Контрольні співвідношення Марша 0 та 0–2, розраховані Маршем або Маршем-Обергубером, суттєво не відрізнялись (p> 0,10). Ні дизайн дослідження (проспективне проти ретроспективного), ні метод, що застосовується для оцінки дотримання дієти, не впливали на коефіцієнти відновлення (р> 0,10). Коефіцієнт контролю Марша 0–2 був вищим у дослідженнях, включаючи лише пацієнтів з атрофією ворсин на діагнозі, порівняно з включенням пацієнтів з меншим гістологічним пошкодженням. Однак рівень значущості був лише прикордонним (p = 0,09).

Тест I 2 показав значну неоднорідність (за винятком підгрупи пацієнтів з 12-місячною дієтою з помірною неоднорідністю), яка виявилася значною в підгрупах та між ними (p Таблиця 2. Результати аналізів підгруп.

Вік на момент діагностики показав значну негативну лінійну кореляцію з контрольним співвідношенням Марша 0–2 (p Таблиця 3. Детальні результати метарегресій.

Якість доказів

Цей мета-аналіз включав спостережні дослідження, 21 з яких (34%) були ретроспективними, і більшість з них були неконтрольованими (таблиця S5). Ми оцінили якість доказів як дуже низьку через ризик упередженості, непослідовності та великої кількості неконтрольованих досліджень.

Аналіз чутливості

Видалення статей з високим ризиком [13, 36] не вплинуло на статистичну значимість.

Ефект невеликого дослідження

Ми не змогли довести наявність ефекту малого дослідження (p = 0,93 та p = 0,11 для об’єднаних контрольних результатів Марша 0 та 0–2 відповідно) (файл S4).

Обговорення

Тут ми мали на меті дослідити гістологічні коефіцієнти відновлення слизової оболонки тонкої кишки у хворих на целіакію, яким піддавали GFD, з особливим акцентом на модифікуючий вплив віку на діагностику. Наші висновки узгоджуються з попереднім мета-аналізом, коли стійку ворсинчасту атрофію було виявлено приблизно у третини (38%) популяції целіакії, а діти, як правило, мали нижчий коефіцієнт атрофії (19%) порівняно з дорослими (38%) [74]. Тут ми підтвердили, що стійкий коефіцієнт атрофії ворсин незрозуміло часто зустрічається у лікуваних хворих на целіакію (приблизно у третини пацієнтів), так само як і у стійких аномалій слизової оболонки (приблизно у двох третин пацієнтів). Отже, дві третини пацієнтів мали інтактну ворсинчасту архітектуру (файл S1), і одна третина з них досягла повного відновлення слизової оболонки (рис. 2). Ми також виявили, що діагностика в дитячому віці була тісно пов'язана з вищими показниками повного відновлення (65% проти 24% та 74% проти 58% для повного одужання (рис. 3) та зникнення атрофії ворсинок (файл S1)). Сприятливий вплив раннього віку на діагностику також підтверджено регресійним аналізом (таблиця 3 та файл S3).

Як ми і очікували, статистика виявила значну неоднорідність і, як наслідок, широкі прогностичні інтервали (таблиця 2), що відображає відмінності в налаштуваннях дослідження, базових характеристиках, часі подальшого спостереження, дотриманні дієти та методології (таблиці S6 та S7).

Дослідження гетерогенності

Теоретично правдоподібно, що швидкість одужання у людей різниться, тому важко відрізнити тих, хто має повільне, поступове поліпшення, від тих, хто має постійні пошкодження, не беручи повторних зразків. Первісне передлежання, таке як класична целіакія [109] або мальабсорбція [8], може вимагати більш тривалого часу для відновлення, можливо, через більш серйозні початкові пошкодження. Також можливо, що відновлення слизової періодично відбувається відповідно до інтенсивності спонтанного або глютенового місцевого запалення. Експресія слизової оболонки генів, активованих у відповіді Th1 (наприклад, STAT1, IRF1), залишалася все ще посиленою і супроводжувалася пригніченою реакцією Th2 після 1 року GFD [110]. Низькі коефіцієнти відновлення (незважаючи на тривалий, суворий GFD) можуть пояснюватися цією глютеновою імунною дисрегуляцією та постійним запаленням.

Припущення, що більш сувора початкова гістологія дозволяє менше/повільніше гістологічної реакції, добре підтверджується великою кількістю доказів [6–9, 13–15, 69]. Три дослідження [6, 7, 69] виявили, що початкова гістологічна тяжкість є незалежним предиктором одужання, і лише два дослідження [11, 12] цього не підтвердили. Наші результати узгоджуються із загальною думкою: початковий коефіцієнт Марша 3 корелює обернено з частотою контрольних коефіцієнтів Марша 0 та 0–2 (файл S3). Тут не враховувався можливий незрозумілий ефект віку та дотримання дієти.

Здається, чоловіча стать є предиктором відновлення слизової. Позитивна кореляція була значущою з точки зору контролю Marsh 0 (файл S3). Більшість попередніх досліджень вважали гендерно нейтральним [6–11, 13, 23], тоді як два дослідження визнали це незалежним предиктором відновлення [7, 12]. Наші результати виступили проти найбільшої на сьогодні когорти [69], де жіноча стать була пов’язана з відновленням слизової. Гендерно-залежна різниця у дотриманні дієти навряд чи може стати незрозумілим фактором, оскільки чоловіки раніше виявились такими ж прихильними, як і жінки [111].

По суті, елементи адаптованої шкали Ньюкасл-Оттава не охоплювали всю процедуру відбору, обробки та оцінки. Крім того, детальний опис методів відбору зразків у нашому матеріалі був дефіцитним: половина досліджень, що включали, не публікували достатньої інформації про ендоскопічну процедуру, проби біопсії та гістологічні препарати. Крім того, методологічні розбіжності були загальними і могли сприяти значній неоднорідності (таблиці S6 та S7).

Прогностична роль відновлення слизової

Хоча постійне ураження кишечника часто супроводжується більш високою частотою супутніх захворювань (наприклад, метаболічної остеопатії [8, 70, 73, 76] або злоякісних утворень [9, 73, 75]), останні дані свідчать про те, що відсутність відновлення слизової не пов'язана з вища смертність у довгостроковій перспективі [8, 36].

Сильні сторони та обмеження

Основною силою цього мета-аналізу є його всебічність. Хоча ми зіткнулися зі значною неоднорідністю, були вивчені різні можливі джерела, що призвело до переконливих пояснень. Незважаючи на низьку кількість випадків окремих досліджень, ми не змогли довести значного ефекту від невеликих досліджень. Діаграми воронки симетричні (файл S4). Методологічна якість включених досліджень була ретельно оцінена (таблиці S2 та S5) та включена до синтезу (таблиця 3).

Слід зазначити, що лише обсерваційні дослідження відповідали нашим критеріям прийнятності: на сьогоднішній день жодне рандомізоване контрольоване дослідження, орієнтоване на відновлення слизової, не опубліковано. Хоча неконтрольоване планування ретроспективного дослідження було загальним, порівняння проспективних та ретроспективних досліджень не дало суттєвої різниці (табл. 2). Якість доказів (GRADE) було оцінено дуже низько для обох результатів [84]; однак низька якість властива мета-аналізу спостережних досліджень [85].

Слід розглянути альтернативні змінні, що виходять за межі даної роботи: наприклад, обстеження, різні ендоскопічні протоколи та протоколи відбору проб, різниця у підготовці зразків або у способі гістологічної оцінки. Всі ці фактори можуть сприяти неоднорідності (таблиця S6). Так само, як і генетичне походження: хоча одне дослідження [19] повідомляло про кореляцію між дозою гена HLA-DQ2 та коефіцієнтами відновлення, це не було підтверджено пізніше [7]. Вплив інших локусів на гістологічне відновлення невідомий. Наявність інфекції хелікобактер пілорі навряд чи заважає відновленню слизової, але може бути причиною стійкого внутрішньоепітеліального лімфоцитозу [7, 10]. Вищий рівень попередніх знань пацієнтів, пов’язаний з кращою гістологічною реакцією, також може бути стримуючим фактором [11, 69].

Дієтичне опитування, проведене кваліфікованим інтерв’юером, як і раніше залишається найкращим інструментом: воно передбачає постійну шкоду з належною точністю. Розбіжності в оцінці дієти в різних дослідженнях були величезними, багато хто навіть не повідомляли про те, як вони оцінювали GFD, викликаючи сумнів у справжній дієтичній прихильності (таблиця S7). Слід зазначити, що існує нагальна потреба у розробці точного та об’єктивного методу оцінки справжньої дієти. На підставі результатів останніх десятиліть поширена селіологія, характерна для целіакії, виявила низьку специфічність при виявленні стійких пошкоджень слизової [74]. Коротка дієта може спотворити результати, але коефіцієнт відновлення досліджень, включаючи пацієнтів із ГФД менше 1 року, суттєво не відрізнявся від довших (Таблиця 2).

Включення тих, хто не має атрофії ворсин на діагностиці, може спотворити розрахунки результату Марша 0–2 (результат може бути присутній перед дієтою). Ми відхилили цю гіпотезу, оскільки коефіцієнт відновлення виявився ще вищим у підгрупі досліджень з високим ризиком порівняно з дослідженнями з низьким ризиком (Таблиця 2).

Перетворення гістологічних класифікацій у класи Марша може призвести до легких спотворень у наборі даних [112]. Поріг між нормальним та патологічним інтраепітеліальним лімфоцитозом коливається в межах від 25 до 40 на 100 ентероцитів [80–82], а між зміною граничного значення навряд чи передбачає зміщення [7]. Ми не змогли виявити суттєвої різниці між показниками відновлення, класифікованими за класифікацією Марша або Марша-Обергубера (Таблиця 2).

Статті, що не належать англійській мові, були виключені через відсутність ресурсів, доступних для перекладу статей, що збільшує можливість пропуску відповідних статей.

Дані про вік та тривалість GFD були наведені як середнє значення та/або медіана через неузгоджені періоди спостереження. Припустивши, що ці значення є репрезентативними для початкової вибірки, ми використовували їх як пояснювальні змінні в метарегресіях.

Висновки

Незважаючи на встановлений GFD, ми виявили несподівано низькі коефіцієнти відновлення повної слизової оболонки (36%), навіть у пацієнтів, які сидять на жорсткій дієті (47%). Зникнення атрофії ворсинок було частіше (64%), ніж повне одужання, але далеко не 100% навіть у тих, хто дотримувався суворої дієти (72%). Ці цифри підкреслюють важливість проведення контрольної біопсії у хворих на целіакію для виявлення стійких гістологічних пошкоджень, що схильні до кількох несприятливих наслідків (наприклад, остеопороз, злоякісні пухлини).

У 12-місячній дієті без глютену у 38% та 54% пацієнтів спостерігалося повне відновлення слизової та зникнення атрофії ворсинок відповідно. Однак одного року дієти може бути недостатньо для відновлення слизової оболонки, тому біопсію слід робити пізніше.

У дітей спостерігається вищий рівень повного одужання (65%) та зникнення коефіцієнтів атрофії ворсин (74%) порівняно з дорослими (24% та 58% відповідно), що підтверджувалось регресійним аналізом. Рання діагностика (отже, раннє започаткування дієти) може призвести до вищих показників відновлення слизової; отже, рання діагностика може допомогти зменшити частоту несприятливих наслідків у довгостроковій перспективі. Цей висновок повинен бути підтверджений проспективними дослідженнями.

Ми не змогли підтвердити позитивну кореляцію між тривалістю GFD та коефіцієнтами відновлення слизової оболонки ні в довгостроковій перспективі, ні між 9 місяцями та приблизно 2 роками дієти. Відповідно, повторні контрольні біопсії не слід брати у безсимптомних пацієнтів, які дотримуються дієти, для моніторингу відновлення слизової оболонки, оскільки результати не означають подальшого гістологічного поліпшення після декількох років GFD.

Регресійний аналіз показав, що більш серйозні діагностичні гістологічні пошкодження та жіноча стать тісно пов'язані з низьким коефіцієнтом відновлення слизової. Ці групи ризику можуть вимагати більш суворого спостереження та GFD.

Враховуючи значну неоднорідність включених досліджень, ми хотіли б заохотити авторів дотримуватися стандартних ендоскопічних та гістологічних процедур при проведенні досліджень у галузі.

Наші результати можуть сприяти виявленню тих суб'єктів, яким би була корисна контрольна біопсія. Для підтвердження наших висновків та виявлення подальших асоціацій необхідні добре розроблені контрольовані дослідження з великим обсягом вибірки.

Додаткова інформація

S1 Додаток. Реєстрація Prospero.

S2 Додаток. Шукайте чернетку та список зібраних даних.

S1 Таблиця. Різні підходи до визначення відновлення слизової в літературі.

Таблиця S2. Предмети адаптованої шкали Ньюкасл-Оттава.

Таблиця S3. Дані, що використовуються в статистичному аналізі.

NR, не повідомляється; *, середній; #, медіана; s, однаковий період спостереження для всіх учасників.

Таблиця S4. Обґрунтування виключення при повнотекстовому оцінюванні.

Таблиця S5. Включена оцінка якості кожного дослідження.

Таблиця S6. Короткий огляд методологічних процедур кожного включеного дослідження (ті, хто не має деталей, не вказані у списку).

Пляма H&E, гематоксилін та еозин; NR, не повідомляється; САТ, тест на засвоєння цукру; Пляма PAS, періодична кислота – Шифф; SD, стандартне відхилення.

Таблиця S7. Короткий огляд дієтичної оцінки кожного включеного дослідження (ті, хто не має жодної інформації, не вказані у списку).

GFD, дієта без глютену; NR, не повідомляється; Дієта NDG, дієта з клейковиною, яку можна виявити.

Файл S1. Лісові ділянки зникнення атрофії ворсинок (співвідношення Марша 0–2).

Файл S2. Лісова ділянка пацієнтів із суворим дотриманням щодо повного відновлення слизової (контрольний коефіцієнт Марша 0).

Файл S3. Метарегресії.

Файл S4. Упередженість публікації.

Файл S5. Контрольний список Prisma.

Список літератури

Предметні напрямки

Для отримання додаткової інформації про тематичні області PLOS натисніть тут.

Ми хочемо отримати ваш відгук. Чи мають ці предметні галузі сенс для цієї статті? Клацніть ціль поруч із неправильною темою та повідомте нас. Спасибі за вашу допомогу!

Це предметна область "Дієта" застосовується до цієї статті? так ні

Дякуємо за ваш відгук.

Це предметна область "Гістологія" застосовується до цієї статті? так ні

Дякуємо за ваш відгук.

Це предметна область "Атрофія" застосовується до цієї статті? так ні

Дякуємо за ваш відгук.

Це предметна область "Біопсія" застосовується до цієї статті? так ні

Дякуємо за ваш відгук.

Це предметна область "Метааналіз" застосовується до цієї статті? так ні

Дякуємо за ваш відгук.

Це предметна область "Целіакія" застосовується до цієї статті? так ні

Дякуємо за ваш відгук.

Це предметна область "Шлунково-кишкового тракту" застосовується до цієї статті? так ні

Дякуємо за ваш відгук.

Це предметна область "Клейковина" застосовується до цієї статті? так ні