Мінералокортикоїдні рецептори, чутлива до солі гіпертонія та метаболічний синдром

З кафедри нефрології та ендокринології Медичного факультету Токійського університету, Токіо, Японія.

Ви переглядаєте останню версію цієї статті. Попередні версії:

Анотація

Загальновідомо, що у популяцій з високим споживанням харчової солі частішає гіпертонія, і навантаження на солі не тільки підвищує кров'яний тиск (АТ), але і спричиняє пошкодження серцево-судинної системи у тварин і людей. 1–3 Нещодавно ми показали, що сіль чинить більш шкідливу дію на нирки та серце страждаючих ожирінням щурів-гіпертоніків з метаболічним синдромом, ніж у худих щурів-гіпертоніків. 4–6 У недавньому дослідженні з метою виявлення механізму солево-індукованого серцево-судинного пошкодження ми виявили сигнальну перехресну розмову між Rac1 та мінералокортикоїдними рецепторами (MR), альтернативним шляхом, що модулює активність МР, 7 і ми отримали докази, що активація шляху альдостерону/МР бере участь у розвитку сольової гіпертензії та серцево-судинних уражень при метаболічному синдромі. 8,9

Механізм чутливої до солі гіпертонії при метаболічному синдромі

АТ окремих пацієнтів з гіпертонічною хворобою по-різному реагує на сольове навантаження, 1–4, а фактори зовнішнього середовища та генетичні фактори можуть брати участь у сольовій чутливості АТ. Недавні клінічні дослідження продемонстрували, що метаболічний синдром є важливим негенетичним фактором, що підвищує сольову чутливість АТ. 10,11

Хоча точний механізм підвищення солі, викликаного АТ, досі невідомий, гіпотеза про порушення виведення натрію нирками є основною причиною всієї гіпертонії. 12 У пацієнтів з чутливою до солі гіпертонічною хворобою спостерігаються ненормальні криві функції нирок для виведення натрію з сечею. 13 Декілька факторів модулюють здатність нирок до виведення натрію: раса, старіння, психологічний стрес та ожиріння. 12 Дійсно, крива функції нирок у гіпертоніків із ожирінням ідентична кривої функції гіпертоніків із чутливим до солі, 10 і, відповідно до цього висновку, пацієнти з гіпертонією, що страждають ожирінням, мають більшу реакцію депресора на обмеження солі на дієті з низьким вмістом солі, ніж худий гіпертонік пацієнтів. 10 Крім того, недавнє китайське дослідження показало, що суб'єкти з метаболічним синдромом виявляли більшу реакцію депресора на дієту з низьким вмістом солі та більшу реакцію пресора на дієту з високим вмістом солі, ніж у контрольної групи, яка не мала метаболічного синдрому. 14 Існує тісний взаємозв’язок між інсулінорезистентністю, яка є важливою для метаболічного синдрому, та чутливістю АТ до солі, 10,11, оскільки резистентність до інсуліну з’являється у чутливих до солі порівняно з резистентними до солі суб’єктами нормотензії, інсулінорезистентність у молодих дорослих чорношкірих суб'єктів. 16

Відповідно до механізму спричиненої ожирінням, чутливої до солі гіпертензії, декілька факторів індукують аномальний натрійурез та підвищену чутливість АТ до солі при метаболічному синдромі. Встановлено, що стиснення нирок, компенсаторна гіперінсулінемія через інсулінорезистентність, 17 симпатичної надмірної активності, 18 підвищена активність системи ренін-ангіотензин (РА) та надлишок альдостерону в плазмі часто зустрічаються у людей із ожирінням, 19 і всі ці параметри модулювати натрійурез. Холл та його колеги 20,21 продемонстрували, що введення альдостерону собакам не тільки спричиняло затримку натрію, але збільшувало їх АТ. Нещодавно ми показали, що аномальна активація шляху альдостерону/МР може спричинити розвиток серцево-судинних пошкоджень, а також чутливу до солі гіпертензію при метаболічному синдромі. 4–9

Залучення надлишку альдостерону до протеїнурії, спричиненої ожирінням

Довго вважалося, що альдостерон є гормоном, який регулює електроліти, об’єм рідини та гомеостаз АТ. Однак у галузі досліджень альдостерону відбулася зміна парадигми, причому останні дослідження показують, що альдостерон є важливим посередником ураження органів-мішеней. 22–25 Альдостерон діє безпосередньо на серце, мозок та нирки, а надлишок альдостерону спричинює протеїнурію та хронічні захворювання нирок. Імуноофарбовування МР в нирці щурів виявило чітке фарбування не тільки в збірних протоках кори, але і в клубочках, 4, і мРНК МРК, і білок експресуються в культивованих подоцитах. Вплив альдостерону індукує апоптоз у культивованих подоцитах, а введення альдостерону та дієта з високим вмістом солі індукують масивну протеїнурію та менш інтенсивне імунологічне фарбування нефрину, маркеру подоцитів, у односторонньо нефректомізованих щурів. 26 Ці дані свідчать про те, що індукована альдостероном протеїнурія та пошкодження нирок пов’язані з пошкодженням подоцитів, оскільки кілька дослідників продемонстрували, що пошкодження подоцитів відіграє ключову роль у розвитку альбумінурії та прогресуванні хвороби нирок. 27

Епідеміологічні дослідження показали, що метаболічний синдром збільшує ризик розвитку мікроальбумінурії28, і деякі дослідники повідомляли про явно підвищений рівень альдостерону в плазмі крові у осіб із сильним ожирінням. 29 У спонтанно гіпертонічних щурів із ожирінням (SHR), модель метаболічного синдрому, що проявляється скупченням вісцерального ожиріння, гіпертонією, резистентністю до інсуліну та дисліпідемією, виявила, що екскреція білка з сечею помітно зростає у залежності від віку, що асоціюється із стопою процес ефакації, що свідчить про пошкодження подоцитів, тоді як у небідних SHR рівні білка в сечі залишались низькими, а в подоцитах змін не було. Цікаво, що рівень альдостерону в сироватці крові був явно вищим у СГС із ожирінням, ніж у СРН, що не мають надмірної концентрації. Експресія гена індукованої сироваткою та глюкокортикоїдами кінази1 (Sgk1), молекули передачі сигналу MR, також була підвищена в нирках SHR із ожирінням. Відповідно до цих висновків, введення МР-блокатора еплеренону помітно знижувало рівень протеїнурії, що припускає, що надлишок альдостерону може сприяти пошкодженню нирок при СГР із ожирінням. 4

Фактори, що вивільняють альдостерон, одержувані адипоцитами

Фігура 1. Вплив сольового навантаження на нирки (ліворуч) та серце (праворуч) щурів-гіпертоніків із ожирінням. Навантаження солі на ожирілих гіпертонічних щурів не тільки посилює протеїнурію та спричинює пошкодження подоцитів 9, але викликає серцеву діастолічну дисфункцію та периваскулярний фіброз. 10 NS вказує на нормальну сольову дієту; ГС, дієта з високим вмістом солі; Epl, еплеренон. **P

Таким чином, жирова тканина секретує ARF при метаболічному синдромі, а ARF-індукована секреція альдостерону не може бути адекватно пригнічена дієтою з високим вмістом солі, що свідчить про те, що неадекватна секреція ARF адипоцитами викликає гіперальдостеронізм (метаболічний синдром 1 типу). Отже, надлишок альдостерону та дієта з високим вмістом солі можуть синергетично викликати активацію МР, а активація МР призводить до розвитку ниркової травми та серцевої дисфункції (рис. 2). Підтверджуючи це, епідеміологічне дослідження 38 показало, що у осіб, які страждають ожирінням на дієті з високим вмістом солі, протеїнурія розвивалася залежно від прийому солі, але у суб’єктів, які не страждають на глубоку реакцію, протеїнурія взагалі не розвивалася. Ми підозрюємо, що більшість осіб із ожирінням у цьому дослідженні мали надлишок альдостерону, хоча альдостерон у плазмі в цьому дослідженні не вимірювали.

Малюнок 2. Механізм ураження нирок та серцевої дисфункції у пацієнтів із ожирінням із метаболічним синдромом 1 типу, які мають гіперальдостеронізм. ОПН, отримані з адипоцитів, стимулюють секрецію альдостерону корою надниркових залоз. На відміну від системи RA-альдостерон, не існує регуляції негативного зворотного зв’язку секреції ARF адипоцитів при навантаженні солі. Як результат, невідповідна секреція альдостерону та дієта з високим вмістом солі індукують активацію МР синергетично, а активація МР призводить до пошкодження нирок та серцевої діастолічної дисфункції.

Альтернативний шлях активації МР

В одному дослідженні третина суб'єктів метаболічного синдрому мала гіперальдостеронізм, але не у всіх суб'єктів була висока концентрація альдостерону в плазмі. 39 Незважаючи на відсутність гіперальдостеронізму, лікування антагоністом МР є найефективнішим способом зменшення екскреції альбуміну з сечею у гіпертоніків із діабетом з альбумінурією. 40 Слід зазначити, однак, що рівні альдостерону в сироватці крові не завжди передбачають ефективність антагоністів МР, що припускає, що активація МР відбувається навіть за відсутності надлишку альдостерону, можливо, за допомогою альтернативного шляху активації МР. Цікаво, що Quinkler та співавт. 41 продемонстрували 5-кратне збільшення експресії МР нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю та важкою протеїнурією, тим самим пов'язуючи активацію МР із захворюваннями нирок.

Взяті разом, Rac1 активує МР, незалежно від альдостерону, але викликана Rac1 активація МР помітно посилюється у присутності альдостерону. Таким чином, зміни концентрацій альдостерону в плазмі та активності Rac1 можуть модулювати активацію МР взаємозалежно, що призводить до висновку, що індукована Rac1 активація МР може брати участь у патогенезі протеїнуричних захворювань нирок, як альдостерону, так і залежно. 7

Фактори, що модулюють активацію Rac1

Відповідно до впливу навантаження солі на активацію Rac1 та протеїнурію, у нашому дослідженні було виявлено, що нирковий Rac1 активується дієтою з високим вмістом солі у щурів, чутливих до солі Даля, і активація була пов’язана з масивною протеїнурією. 7 Однак введення інгібіторів Rac1 помірно послаблювало протеїнурію. Відповідно до цих висновків, Sgk1, молекула MR, розташована нижче за течією, парадоксально регулюється навантаженням солі, незважаючи на належне придушення альдостерону в плазмі, але інгібування Rac1 послаблює регуляцію, припускаючи, що навантаження солі індукує активацію MR через активацію Rac1. На підтвердження цього введення блокатора МР еплеренону помітно знизило протеїнурію. 54

На закінчення наш мультфільм передбачає участь альдостерону та активації МР у метаболічному синдромі, пов’язаному з пошкодженням нирок, на малюнку 3. У третини пацієнтів із метаболічним синдромом, у яких підвищена концентрація альдостерону в плазмі крові (метаболічний синдром 1 типу), підвищення рівня що пов'язано з похідними від адипоцитів АРН, відсутність регуляції негативного зворотного зв'язку секреції ОПН адіпоцитів дієтою з високим вмістом солі, а відповідно неадекватна секреція альдостерону під час навантаження солі активує МР (рис. 2). Однак навіть за відсутності надлишку альдостерону (метаболічний синдром 2 типу) певні цитокіни, що походять від адипоцитів, і дієта з високим вмістом солі здатні активувати МР через активацію Rac1, а активація МР призводить до хронічних захворювань нирок, серцевої дисфункції, і чутлива до солі гіпертензія (рис. 3).

Малюнок 3. Гіпотезоване залучення активації альдостерону/МР до розвитку хронічної хвороби нирок (ХБН), серцево-судинних захворювань (ССЗ) та гіперчутливості до солі у пацієнтів із ожирінням із метаболічним синдромом 2 типу, які не мають гіперальдостеронізму. І фактори, що походять від адипоцитів, і дієта з високим вмістом солі здатні активувати Rac1, а активний Rac1, у свою чергу, активує MR.

Підводячи підсумок, ми визначили Rac1 як ліганд-незалежний активатор MR. Індукована Rac1 активація МР насправді відіграє значну роль у прогресуванні пошкодження нирок при метаболічному синдромі, що свідчить про можливість зробити Rac1 новою метою лікування хронічних захворювань нирок.

Еволюційні перспективи системи альдостерон/МР

Вважається, що альдостерон зіграв ключову роль у філогенному переході від водних риб до наземних чотириногих, враховуючи його основний епітеліальний вплив на затримку натрію та виведення калію. Таким чином, шлях альдостерону/МР давав можливість тваринам утримувати натрій в організмі, щоб підтримувати життя на суші, де мало солі. Однак у наших сучасних індустріальних суспільствах велика кількість солі та пандемія ожиріння синергічно спричиняють неадекватну активацію системи альдостерону/МР, можливо, через активацію Rac1, а це, в свою чергу, спричиняє чутливу до солі гіпертензію, серцево-судинні та хронічні захворювання хвороба печінки. Зміни способу життя супроводжуються збільшенням поширеності гіпертонії, пов’язаної з ожирінням, і тому обмеження солі є найважливішою стратегією не тільки для профілактики гіпертонії у осіб із ожирінням з метаболічним синдромом, але й для ефективної серцево-судинно-захисної терапії у пацієнтів із гіпертонічною хворобою з ожирінням.

Ця стаття в основному заснована на презентації меморіальної лекції Артура К. Коркорана на 63-й конференції з високого кров'яного тиску, 24 вересня 2009 р., Чикаго, штат Іллінойс.