Метаболічна регуляція функції макрофагів жирової тканини при ожирінні та діабеті

Відділ серцево-судинної медицини, Британський центр серцевих досліджень, Центр дослідницької майстерності, лікарня Джона Редкліффа, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія.

Центр добровільної довіри з генетики людини, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія.

Центр довіри з генетики людини Wellcome, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія.

Відділ серцево-судинної медицини, Британський фонд серця, Центр дослідницької майстерності, лікарня Джона Редкліффа, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія.

Центр довіри з генетики людини Wellcome, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія.

Анотація

Значимість: Ожиріння та діабет пов'язані з хронічною активацією запальних шляхів, які є важливими механістичними зв'язками між інсулінорезистентністю (ІР), діабетом 2 типу (Т2Д) та патогенезом серцево-судинних захворювань. Розвиток цих метаболічних захворювань пов’язаний із зміною як кількості, так і фенотипу макрофагів жирової тканини (банкоматів). Нові докази показали, що банкомати вивільняють прозапальні цитокіни, подібні до класично активованих макрофагів M1, які безпосередньо сприяють ІЧ або T2D. На відміну від цього, жирова тканина (АТ) нежирних здорових людей містить макрофаги з менш запальним фенотипом М2.

Останні досягнення: Недавні дослідження показали, що фенотип макрофагів пов’язаний із глибокими змінами клітинного метаболізму макрофагів.

Критичні питання: Цей огляд фокусується на ролі макрофагів у запаленні та ожирінні АТ, а також на метаболічних змінах функції макрофагів, які відбуваються з активацією, що лежить в основі їхньої ролі в патогенезі ІЧ та Т2Д. Ми висвітлюємо поточні цілі щодо зміни метаболізму макрофагів як в області метаболічних захворювань, так і в біології АТ, а також більш широко в запальній біології.

Майбутні напрямки: По мірі того, як ми будуємо свої знання про програмування метаболізму макрофагів в АТ, буде збільшуватися можливість націлювати цей аспект біології макрофагів як терапевтичну стратегію при метаболічних захворюваннях. Антиоксид. Сигнал відновлення. 29, 297–312.

Вступ

Відсутність діабету та типу 2 (T 2 D) є глобальними проблемами здоров’я, що спричиняють значну захворюваність, ранню смертність та значний економічний тягар для здоров’я. Глобальна обсерваторія охорони здоров’я Всесвітньої організації охорони здоров’я підрахувала, що 10,8% чоловіків та 14,9% жінок страждали ожирінням з індексом маси тіла (ІМТ) 30 і більше у 2014 р. Когортні дослідження людей показують, що при метаболічному синдромі співіснують різні фактори ризику, в тому числі ожиріння, інсулінорезистентність (ІР), підвищений артеріальний тиск, порушення толерантності до глюкози та дисліпідемія. Ці пацієнти мають підвищений ризик розвитку T2D та маніфестних судинних захворювань та підвищений ризик серцево-судинних подій та смертності (25). Метаболічні наслідки дисфункції жирової тканини (АТ) є більш важливими факторами розвитку серцево-судинного ризику у хворих на СД2, ніж інші маркери ожиріння, такі як ІМТ, окружність талії та внутрішньочеревний жир (26). Дійсно, інтервенційні дослідження показують, що навіть помірне (5%) зниження ваги, яке досягається низькокалорійною дієтою, істотно покращує метаболічні функції в AT, чутливість до печінки та м’язів до інсуліну та функцію β-клітин підшлункової залози (61), вказуючи на те, що зміни в Біологія та метаболізм є важливими регуляторами патогенезу захворювання при ожирінні та T2D.

ІЧ є центральним для несприятливої патології, що пов'язує ожиріння з T2D. ІЧ може спричинити T2D, зокрема, коли виникає дисфункція β-клітин підшлункової залози, яка вже не може бути компенсована адекватною продукцією інсуліну. Інсулін, що продукується β-клітинами підшлункової залози, знижує рівень глюкози в крові за рахунок активації рецепторів інсуліну в різних типах клітин, таких як адипоцити, міоцити та гепатоцити, щоб збільшити поглинання ними глюкози. Більше того, інсулін пригнічує секрецію глюкагону α-клітинами підшлункової залози (через глікогеноліз та глюконеогенез) (4). Коли виникає ІЧ, передача сигналів інсуліну порушується (про що свідчить, наприклад, знижене фосфорилювання Akt), та/або направляється через шляхи, які можуть призвести до активації стресових шляхів, такі як p38 MAP-кіназа. ІЧ може бути спричинений багатьма факторами на клітинному рівні, такими як стрес ендоплазматичної сітки (ER), окислювальний стрес, гіпоксія, порушення регуляції ліпідного гомеостазу та дисфункція мітохондрій. Однак ожиріння все частіше визнається головним фактором, що сприяє розвитку ІР (19).

Взаємозв'язок між ожирінням та запаленням було вперше виявлено в 1960-х роках (56). У людей із ожирінням системне запалення вказується на підвищений рівень циркулінів прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α) (51), та збільшення продукування цього прозапального цитокіну АТ (41). Пізніші дослідження висвітлили макрофаги, що мешкають в АТ, як головне джерело цього запального ознаки (103). Це хронічне метаболічне запалення (метафаламінація або метафаламація) та метаболічна дисфункція сприяють ризику серцево-судинних захворювань та патогенезу у пацієнтів із ожирінням або T2D. Метазапалення виявляється як системно, так і в конкретних метаболічних органах, таких як AT, печінка, м’язи, підшлункова залоза, мозок та кишечник.

Постулюється, що метазапалення обумовлює перехід до метаболічного синдрому та T2D [розглянуто в посиланні (76, 87)]. Ожирілі особини мають підвищену кількість циркулюючих лейкоцитів, ці клітини демонструють активований прозапальний фенотип із посиленою експресією фактора, що інгібує міграцію макрофагів (MIF), TNF-α, інтерлейкіну-6 (IL-6) та матриксної металопептидази 9 (32). AT у цих осіб збільшує інфільтрацію макрофагів із збільшенням маси тіла та ожиріння (103, 106). Хоча безліч змін спостерігається систематично при ожирінні, популяція макрофагів, що проживає в депо АТ та інших ключових місцях метаболічної регуляції, виявляється ключовими гравцями, впливаючи на прогресування захворювання не лише через їх кількість, але і через зміни в стані активації. У цьому огляді ми обговорюємо роль макрофагів у ожирінні та СД2. Ми зосереджуємося на тому, як змінюється клітинний метаболізм у макрофагах з різним статусом активації, та описуємо, як змінений метаболізм макрофагів може впливати на запалення при цукровому діабеті та ожирінні.

Жирова тканина та ожиріння

AT зберігає вільну жирну кислоту (FFA) після надмірного споживання їжі, де підвищений вміст FFA у плазмі крові потрапляє в адипоцити і трансформується та зберігається у вигляді TG. На етапі голодування адипоцити вивільняють FFA, щоб збалансувати енергетичний статус (підживлюючи інші органи) за допомогою ліпогенезу та ліполізу. FFA зв’язується з рецептором 4, подібним до давальницького (TLR4), і активує прозапальну реакцію, в результаті чого накопичуються макрофаги жирової тканини (ATM) (18, 94). Печінка є ключовим органом у гомеостазі глюкози, і в печінці накопичується FFA, що виділяється адипоцитами, що призводить до жирової хвороби печінки. Підвищені показники FFA асоційовані з ІР у пацієнтів із ожирінням з T2D [оглянуто в посиланні (7)].

Клітинні події, пов’язані з метазапаленням та ожирінням

Недавні дослідження виявили деякі клітинні механізми, відповідальні за активацію запальних шляхів при ожирінні та T2D. Ожиріння пов'язане з ремоделюванням АТ, що включає хронічну низькоякісну активацію запалення АТ та посилену інфільтрацію АТМ, гіпертрофію адипоцитів та збільшення ангіогенезу та позаклітинного матриксу (27, 76). Гіпертрофія адипоцитів спричиняє розрив адипоцитів, що призводить до посиленого місцевого накопичення запальних клітин, включаючи макрофаги, Т-клітини, та змінену продукцію адипокінів (рис. 1).

У людини FFA індукують ІР у м’язах шляхом початкового пригнічення транспорту глюкози з подальшим зменшенням синтезу та окислення глікогену в м’язах (85). FFA також можуть індукувати ІР, пригнічуючи транспортну активність глюкози, що може бути наслідком зниження активності фосфатидилінозитол 3-кінази (PI3-k), що опосередковується рецептором інсуліну-1 (IRS-1) (20). У щурів підвищений рівень FFA підвищує концентрацію внутрішньоклітинних жирових концентрацій ацил-КоА та діацилгліцерину (DAG), що призводить до активації протеїнкінази C (PKC) -тета. PKC-тета стимулює IRS-1-опосередковану активність PI3-k, що збільшує стимульовану інсуліном активність транспорту глюкози (110). FFA з дієтичного жиру також є важливими сигнальними молекулами, що зв'язуються з рецепторами вільних жирних кислот (FFAR), які є рецепторами, пов'язаними з G білками (GPCR). Жирні кислоти із середнім або довгим ланцюгом (FA) зв'язують та активують GPR40/FFAR1 та GPR120/FFAR4, тоді як коротколанцюгові FA активують GPR43/FFAR2. FFAR розглядаються як потенційні терапевтичні цілі для зменшення опосередкованого FFA ІР (44).

Ожиріння, асоційовані з FFA, індукують запалення через TLR4, рецептор ліпополісахариду (LPS), який відіграє вирішальну роль в ініціюванні опосередкованого передачі внутрішньоклітинного ядерного фактора-каппаB (NF-κB), що призводить до активації вродженого імунітету (112) та спричинення ІЧ в AT (93) (рис. 2). У індукованих HFD мишей із ожирінням ліпіди накопичувались у печінці та викликали запалення печінки через Активація NF-κB, що призводить до ІЧ (14). Дослідження на людях та мишах показали, що надходження в їжу насичених жирів (пальмової олії) індукує TLR4-опосередковане запалення, активацію NF-κB, збільшує накопичення печінкового ТГ, енергетичний обмін та індукує ІЧ (38).

Фіг. 2. Запальні шляхи макрофагів у фізіологічних та патологічних станах ожиріння та резистентності до інсуліну. Макрофаги M1 активуються індукторами запалення, TNF-α, TLR-2, чотирма лігандами, IFN-γ та АФК. Функція макрофагів M1 через JNK та NF-κB шляхи. Активовані М1 макрофаги вивільняють TNF-α, IL-6, IL-1β, IFN-γ, MCP-1 та NO, що призводить до посилення запалення, ожиріння та резистентності до інсуліну. Макрофаги М2 активуються діючими IL-4 та IL-13 через STAT6, PPAR-γ, PPAR-δ та PGC-1β. Макрофаги М2 експресують IL-10, Arg-1, Fizzled та Ym-1. Макрофаги М2 посилюють окиснення FA та OXPHOS. GLUT-1, транспортер глюкози-1; IFN-γ, інтерферон-гамма; IRS-1, субстрат рецептора інсуліну-1; JNK, c-Jun NH2-кінцева кіназа; LPS, ліпополісахарид; NF-κB, ядерний фактор-каппаB; NO, оксид азоту; OXPHOS, окисне фосфорилювання; PGC-1β, активований проліфератором пероксисом рецептор гамма-коактиватор 1-бета; PPAR-γ, активований проліфератором пероксисом рецептор-гамма; АФК, активні форми кисню; STAT6, перетворювач сигналу та активатор транскрипції 6; TLR, платний рецептор. Щоб побачити цю ілюстрацію кольоровою, читач переходить до веб-версії цієї статті за адресою www.liebertpub.com/ars

TNF-α був визначений як рання потенційна мішень при лікуванні ІР при ожирінні (41). ФНО-α, що виділяється AT, може діяти через автокринні або паракринні функції, викликаючи ІЧ (3). ІР, спричинена ожирінням, була покращена за рахунок генетичного або фармакологічного інгібування інгібітора κB кінази, що зменшує активацію шляху NF-κB, зменшуючи таким чином продукцію TNF-α (57). TNF-α-оброблені коричневі адипоцити індукують білок-тирозин-фосфатазу 1 (PTP1B), а інгібування PTP1B забезпечує захист від індукованого цитокінами ІЧ (21). Основне спостереження за зв'язком між TNF-α та метаболічними захворюваннями твердо зосередило увагу на запаленні та макрофагах.

Фенотип макрофагів при ожирінні та діабеті

Фіг. 3. Поляризація макрофагів та їх вплив на регуляцію інсуліну. Th2 цитокіни, такі як IL-4 та IL-13, диференціюють спокійні (M0) макрофаги до фенотипу M2. Макрофаги М2 підтримують чутливий до інсуліну стан завдяки вивільненню IL-10 та STAT3. На відміну від них, цитокіни Th1 у присутності LPS (або інших лігандів TLR) диференціюють макрофаги до фенотипу M1. Макрофаги M1 сприяють підвищенню інсулінорезистентності шляхом вивільнення TNF-α, IL-6 та NO. STAT3, перетворювач сигналу та активатор транскрипції 3. Щоб побачити цю ілюстрацію кольоровою, читач переходить до веб-версії цієї статті за адресою www.liebertpub.com/ars

Макрофаги в худих AT є фенотипом M2, будучи F4/80 + CD206 + CD301 + CD11c - і рідко розподіленими, тоді як у банкоматах, що страждають ожирінням, фенотип M1, що експресує F4/80 + CD11c + і утворюють короноподібні структури (CLS), що оточують адипоцити (22, 31) (рис. 1). Макрофаги M1 опосередковують метаболічні ускладнення ожиріння як при AT, так і шляхом інфільтрації в інші метаболічні органи, такі як скелетні м’язи (90). У мишей (з HFD) ожиріння індукує поляризацію ATM від фенотипу M2 до M1 (58). Макрофаги M1 (Th1) індукують ІЧ, виробляючи медіатори запалення, такі як TNF-α, IL-6 та оксид азоту (NO) (58). Макрофаги М2 підтримують чутливість до інсуліну завдяки протизапальній дії IL-10 та перетворювача сигналу та активатора транскрипції (STAT) 3 (58).

Нещодавні дослідження на моделях ожиріння на мишах виявляють деякі сигнальні шляхи, які опосередковують запалення АТ та поляризацію макрофагів, що виникає в результаті. JNK є активованими стресом протеїнкіназами і тісно пов'язані з ожирінням та ІР як у мишей, так і у людей. Насичені ФА, але не ненасичені ФА, активують JNK та інгібують передачу інсуліну через активація c-Src (39). Делеція JNK у мишей, специфічна для макрофагів, захищає від індукованого ожирінням ІЧ (живлення HFD) за рахунок зменшення інфільтрації макрофагів в острівці підшлункової залози та поляризації ATM M1 (35). Мікро РНК-155 в мікровезикулах, отриманих з жирової тканини, індукує поляризацію макрофагів M1 та викликає хронічне запалення та локальний ІЧ (111), що вказує на подальший механізм викликаного ожирінням прозапальної сигналізації.

Макрофаги з дефіцитом синтази жирних кислот захищають мишей, що харчуються HFD, від ІЧ, вербування макрофагів при АТ та хронічного запалення (102). Клітини NKT взаємодіють з CD1d, експресуючи антиген-презентуючі клітини, такі як адипоцити, макрофаги, дендритні клітини та В-клітини. У середовищі із надлишком ліпідів клітини NKT взаємодіють з ендогенним ліпідним лігандом CD1d на адипоцитах і продукують IFN-γ. Це індукує запалення AT за рахунок збільшення експресії CD1d, MCP-1 та хемокінового (C-X-C мотив) ліганду 16 (CXCL16) та зменшення експресії адипонектину (92). Миші з дефіцитом CD1d, що годували HFD, зменшили кількість набору в АТМ, що призвело до зменшення ожиріння та покращення чутливості до інсуліну (91).

Інші імунні клітини, такі як нейтрофіли та Т-клітини (субпопуляції, CD4, CD8 та природні клітини-кілери), також збільшені при AT із ожирінням (рис. 1). Повідомляється, що нейтрофіли інфільтрують АТ через 3 дні після того, як миші починають споживати HFD (96). При худому АТ еозинофіли протизапальні, виділяючи ІЛ-4 та ІЛ-13, але в АТ із ожирінням вміст еозинофілів зменшується. При ожирінні регуляторні Т-клітини (Treg) знижуються, а підвищені CD4 + і CD8 + Т-клітини виділяють прозапальні цитокіни. Харчування HFD у мишей викликає інфільтрацію CD8 + Т-клітин у WAT, що, в свою чергу, активує накопичення F4/80 + CD11b + макрофагів у WAT (73).

Роль реактивних видів кисню та окисного стресу, поляризація макрофагів

Реактивні форми кисню (АФК) (безкисневі радикали) є важливими сигнальними молекулами в різних біологічних процесах, таких як експресія генів, трансляція білка, посттрансляційна модифікація та взаємодія білків. АФК, такі як супероксидний аніон (O2 -), пероксид водню (H2O2) та гідроксильний радикал (• OH), генеруються в результаті окислювального метаболізму мітохондрій та деградації ФА у пероксисомах, ферментах цитохрому P450, клітинах Купфера та нейтрофілах [оглянуто в посиланні . (67)]. Мітохондріальна дихальна система є головним фактором утворення АФК у фізіологічних умовах (72). Клітини підтримують баланс між окислювальною та антиоксидантною захисними молекулами на додаток до регулювання їх внутрішньоклітинного рівня АФК. Надмірна продукція АФК може спричинити патофізіологічні події, такі як окислення білків та ліпідів та пошкодження ДНК, як наслідок клітини відновлюють пошкодження або гинуть в результаті некрозу або апоптозу (12).

Поляризація макрофагів та клітинний метаболізм

Фіг. 4. Імунометаболічні відмінності між макрофагами М2 та М1. Як М1, так і М2 макрофаги можуть виробляти енергію метаболізмом глюкози. Макрофаги M2 використовують OXPHOS і цикл TCA, подібно до спокійних макрофагів, але додатково демонструють посилення поглинання та окислення FFA (FAO) для доповнення циклу TCA та їх енергетичних потреб. Макрофаги M1 збільшують засвоєння глюкози та виробляють енергію через окислювальний гліколіз, що призводить до утворення лактату. Крім того, вони демонструють порушений цикл ТСА, що призводить до накопичення як цитрату, так і сукцинату. Накопичення сукцинатів призводить до вивільнення запального цитокіну IL-1β через HIF-1α. α-KG, альфа-кетоглутарат; FAO, окислення жирних кислот; HIF-1α, індукований гіпоксією фактор-1α; NADPH, нікотинамід аденіндинуклеотид фосфат; ТСА, трикарбонова кислота. Щоб побачити цю ілюстрацію кольоровою, читач переходить до веб-версії цієї статті за адресою www.liebertpub.com/ars

Ці приклади здатності транспортерів поживних речовин клітинної мембрани, таких як GLUT1 та FATP1, змінювати фенотип макрофагів вказують на те, що наявність місцевих поживних речовин може також впливати на фенотип макрофагів через модуляцію внутрішньоклітинного метаболізму через надлишкову або обмежену доступність субстрату. Це, мабуть, має особливе значення у метаболічних умовах, що характеризуються зміненим системним контролем глюкози і, отже, доступністю. Оскільки майбутні дослідження досліджують імунометаболічний стан макрофагів як у худих, так і в ожиріних АТ, внесок цих метаболічних змін як потенційно як причинних, так і терапевтичних стане зрозумілішим.

Перепрограмування метаболізму макрофагів

На додаток до прикладів GLUT1 та FATP, що безпосередньо демонструють модуляцію метаболізму макрофагів, ідентифікація сигнальних шляхів у макрофагах, що програмують метаболічний фенотип макрофагів, є поточним напрямком досліджень у багатьох сферах. Тут ми виділяємо деякі нещодавні результати, які стосуються відповідних шляхів, пов’язаних із метаболічними захворюваннями. У таблиці 1 узагальнено поточні цілі, які показують перспективну актуальність для подальшого розслідування в банкоматах, які висвітлено в цьому огляді.