Медіатори запалення при синдромі полікістозу яєчників у зв’язку зі ожирінням

1 Академічна ендокринологія, діабет та метаболізм, Медична школа Халл-Йорк, Центр діабету Майкла Уайта, 220-236 Анальбі-роуд, Королівський лазарет Халл, Хал3 HU3 2JZ, Великобританія

синдромі

Анотація

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) є поширеним ендокринним розладом у жінок репродуктивної вікової групи і пов'язаний з вищим серцево-судинним ризиком. Ожиріння, переважно вісцеральне ожиріння, переважає у пацієнтів із СПКЯ. Ожиріння асоціюється із запаленням низького ступеня та підвищеними запальними цитокінами, що також описано у пацієнтів із СПКЯ. У цій роботі обговорювались потенційні взаємозв'язки між розподілом жиру, дисфункцією адипоцитів та зміненими маркерами запалення у пацієнтів із СПКЯ.

1. Ожиріння при синдромі полікістозу яєчників (СПКЯ)

СПКЯ є одним із найпоширеніших ендокринних розладів у жінок репродуктивного віку з поширеністю 5% -7% [1–3]. ПКСО асоціюється з широким спектром несприятливих наслідків, включаючи гіпертонію, дисліпідемію, резистентність до інсуліну, гіперандрогенемію, гестаційний та діабет 2 типу, які в кінцевому рахунку збільшують ризик серцево-судинної захворюваності [4–12]. Ожиріння в різній мірі присутнє у жінок із СПКЯ та пов'язане з гіперандрогенемією та резистентністю до інсуліну [13].

2. Медіатори запалення при ожирінні

Ожиріння пов’язане із станом хронічного системного запалення, що проявляється підвищенням рівня сироваткових запальних цитокінів, а також змінами частоти та функції лімфоцитів периферичної крові [14–16]. Ці зміни присутні не тільки на тканинному рівні, але також у жирових, печінкових та інших тканинних руслах [17, 18]. Цей запальний процес може бути основною причиною супутніх захворювань, пов’язаних із ожирінням, включаючи атеросклероз, діабет та стеатогепатоз [19–23].

Запалення, пов’язане з ожирінням, часто вважають розладом вродженого імунітету. Однак існує значна перехресна взаємозв'язок між вродженою та адаптивною імунною системою, і справді розлади як вродженого, так і адаптивного імунітету пов'язані із запаленням, пов'язаним із ожирінням [17, 24, 25].

Запалення - це не тільки гостра реакція на травму чи інфекцію, це також відповідь на поточні процеси клітинного обороту, пов’язані зі старінням [26]. У зв'язку з цим запальна реакція регулює основні процеси, властиві клітинному гомеостазу, включаючи проліферацію, некроз та апоптоз. Відповідно до завдання регулювати обмін тканин, запальні реакції викликаються не тільки екзогенними подразниками, але й ендогенними подразниками, такими як побічні продукти клітинного некрозу та апоптозу. Наприклад, вільні жирні кислоти, системний рівень яких підвищений при ожирінні, є первинними лігандами для Toll-подібних рецепторів, центральними регуляторами вродженої імунної відповіді [27, 28]. Отже, вільні жирні кислоти та Toll-подібні рецептори діють як прямий зв’язок між системами, що регулюють ожиріння та запалення.

На молекулярному рівні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, які регулюють запалення та гомеостаз глюкози, демонструють значні перехресні перешкоди та мають спільні сигнальні медіатори. На клітинному рівні адипоцити та макрофаги тісно пов'язані між собою і, ймовірно, еволюціонували із загальної первинної клітини-попередника [29], що є ще одним свідченням паралельного розвитку запалення та метаболічних систем.

3. Запалення та резистентність до інсуліну при синдромі полікістозу яєчників

Приблизно 60% –70% хворих на СПКЯ страждають ожирінням [30], причому центральний розподіл жиру в організмі описується як вісцеральне ожиріння, яке, як відомо, дуже пов’язане з резистентністю до інсуліну. Однак у пацієнтів із СПКЯ є дані про резистентність до інсуліну незалежно від ожиріння [31–33]. Чутливість до інсуліну знижується на 35–40% у жінок із СПКЯ, незалежно від ожиріння, зменшення подібне за величиною до рівня, яке спостерігається при цукровому діабеті T2DM [34]; однак будь-який ступінь ожиріння ще більше погіршує дію інсуліну. Близько 50% –70% усіх жінок із СПКЯ мають певний ступінь резистентності до інсуліну [35]. Зараз очевидно, що СПКЯ має основні метаболічні наслідки, пов'язані з резистентністю до інсуліну. Інсулінорезистентність пов'язана з підвищеним ризиком ряду розладів, включаючи діабет 2 типу, гіпертонію, дисліпідемію (холестерин ліпопротеїдів низької щільності та високий рівень тригліцеридів), підвищений інгібітор активатора плазміногену типу 1 (ПАІ-1), підвищений ендотелін-1, ендотеліальний дисфункція та серцеві захворювання.

Дані продемонстрували як кореляційний, так і причинний зв’язок між резистентністю до інсуліну та запаленням [36]. Субклінічне запалення та інсулінорезистентність є важливими предикторами серцево-судинних захворювань [37]. Крім того, у світлі ролі інсулінорезистентності у СПКЯ та підвищеного серцево-судинного ризику постраждалих жінок було продемонстровано взаємозв'язок між запаленням та гормонально-метаболічними особливостями жінок із СПКЯ [38].

Згідно з критеріями консенсусу Роттердама, які зазвичай використовуються в клінічній практиці, для діагностики СПКЯ повинні бути виконані два з наступних трьох: полікістоз яєчників (12 і більше фолікулів у кожному яєчнику, кожен фолікул діаметром 2–9 мм та/або об’єм яєчників

10 мл, достатньо одного полікістозу для діагностики), оліго-/ановуляція; клінічно діагностується як оліго-/аменорея (менструальні цикли довше 35 днів або менше 10 менструацій на рік) та гіперандрогенія (клінічна або біохімічна) [39]. У цьому консенсусі інсулінорезистентність, метаболічний синдром та ожиріння не входять до діагностичних критеріїв для виявлення СПКЯ. Однак можливо, що деякі фенотипи СПКЯ (тобто такі, що характеризуються полікістозом яєчників та оліго-менореєю згідно з критеріями консенсусу Роттердама), можуть просто відображати ненормальне вироблення андрогенів та/або ЛГ без метаболічних наслідків.

Повідомлялося, що жінки з СПКЯ значно збільшили концентрацію hs-C-реактивного білка (hs-CRP) [40], що вказує на CRP як маркер слабкого ступеня запалення як провісник ішемічної хвороби серця та серцево-судинних подій при СПКЯ, що також незалежно пов'язаний з інсулінорезистентністю. Встановлено, що кількість лейкоцитів була значно вищою у жінок із СПКЯ порівняно зі здоровими жінками, хоча жодного випадку лейкоцитозу не виявлено в жодній групі [38]. Щодо диференціалу лейкоцитів, то у жінок із СПКЯ спостерігалося значне збільшення лімфоцитів та моноцитів порівняно з контролем, що можна було очікувати, враховуючи, що вони відіграють ключову роль у патофізіологічному механізмі атеросклерозу [38]. Визнано, що запалення відіграє центральну роль як в ініціюванні, так і в прогресуванні атеросклеротичного процесу; тому підвищений рівень лейкоцитів повинен бути безпосередньо пов'язаний із збільшенням частоти ішемічної хвороби серця, ішемічного інсульту та смертності від серцево-судинних захворювань [41].

У пацієнтів із СПКЯ рівень циркулюючого фактора некрозу пухлини

(TNF), інтерлейкін (IL) -6, hs-CRP, а також кількість білих кров'яних клітин (WBC) та кількість нейтрофілів були підвищені порівняно з відповідними контролями віку та/індексу маси тіла (BMI-) [ 40, 42, 43]. На відміну від цього, було показано, що ожиріння, а не статус СПКЯ як такої, було головним фактором, що визначає циркулюючі маркери запалення ФНО

розчинний рецептор TNF типу 2, IL-6 та hs-CRP [44, 45]. Збільшення як низького ступеня хронічного запалення, так і резистентності до інсуліну у жінок із СПКЯ пов’язане зі збільшенням надлишку центрального жиру, а не статусом СПКЯ [46]. Крім того, ФНП надмірно експресується в жировій тканині [47] та індукує резистентність до інсуліну через гострі та хронічні ефекти на чутливі до інсуліну тканини. Джерело надлишку циркулюючого ФНО α при СПКЯ, ймовірно, це жирова тканина ожиріння, але залишається невідомим у худорлявих жінок із розладом. Однак посилене вісцеральне ожиріння може стати джерелом надлишку ФНП у худорлявих жінок із СПКЯ.

Іншим прозапальним цитокіном є IL-18, який, як повідомляється, підвищений при СПКЯ [48]. IL-18 індукує вироблення TNF, який сприяє синтезу IL-6, який також вважається сильним маркером ризику серцево-судинних захворювань [49]. У сукупності, вищезазначені дані вказують на те, що хронічне запалення низької ступеня може бути новим механізмом, що сприяє збільшенню ризику ішемічної хвороби серця при СПКЯ.

Рясні рецептори лептину були виявлені в гранульозі яєчників та клітинах теки [60]; крім того, лікування лептином цих клітин in vitro спричинило значне зменшення їх вироблення стероїдів [61]. Можливо, лептин має подвійну дію на розмноження і що основне місце дії відрізняється залежно від рівня циркуляції [62]. Початкові звіти припускали, що значна частина жінок із СПКЯ має рівні лептину, які перевищують очікуваний для ІМТ [63]. Однак подальші дослідження дали докази того, що рівень лептину в циркуляції повністю враховується ступенем ожиріння та ІМТ порівняно з відповідними контрольними суб'єктами [64-67]. З іншого боку, також повідомляється, що для будь-якої маси тіла концентрація лептину в циркуляції нижча у жінок із СПКЯ, ніж у тих, хто не має, що свідчить про те, що нейроендокринне розпізнавання ожиріння може бути порушене у таких жінок [68].

Однієї лише гіперінсулінемії, мабуть, недостатньо для пояснення дисфункції адипоцитів жінок середньої ваги із СПКЯ. Теоретично, жінки із середньою вагою та надмірною вагою із СПКЯ можуть мати певний ступінь вісцерального ожиріння, недостатній для збільшення ваги тіла як такий, але цього може бути достатнім для визначення збільшення продукції деяких адипокінів [55]. З іншого боку, вісцеральне ожиріння та гіперінсулінемія, як правило, суворо пов'язані, і важко розділити ці два явища.

Було показано, що у пацієнтів із середньою вагою, які страждають на СПКЯ, накопичення жиру у вісцеральних відкладах [69] і нижчий підшкірний жир у сіднично-стегновій області [70]. Хоча необхідний більший досвід та дослідження щодо кореляції між розподілом жиру та жировими продуктами у жінок із нормою ваги та надмірною вагою із СПКЯ, наявні дані свідчать про те, що у цих пацієнтів підвищений жир у животі бере участь у підвищеному серцево-судинному ризику. Звичайно, резистентність до інсуліну пов’язана зі збільшенням вісцерального жиру, і це може сприяти дисфункції адипоцитів у жінок середньої ваги із СПКЯ.

На закінчення, у пацієнтів із СПКЯ спостерігається надмірне накопичення жиру у вісцеральних відкладах, і це відіграє важливу роль у збільшенні серцево-судинних захворювань. Цей змінений розподіл жиру присутній не тільки у людей із ожирінням, а й у пацієнтів із середньою вагою із СПКЯ. Змінений розподіл жиру та дисфункція адипоцитів поряд із хронічним запаленням низького ступеня може бути новим механізмом, що сприяє збільшенню серцево-судинного ризику при СПКЯ.

Список літератури