Лікування неалкогольної жирної хвороби печінки

Факультет медичних наук

Медична школа університету Ньюкасла, Фрамлінгтон-Плейс

Ньюкасл-апон-Тайн NE2 4HH (Великобританія)

Статті, пов’язані з "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Електронна пошта

Анотація

Зараз неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є найпоширенішою причиною хронічних захворювань печінки у розвинених країнах. Лікування залежить від стадії захворювання, і терміново потрібні неінвазивні методи розшарування ризику. Модифікація способу життя (спрямована на зниження ваги та збільшення фізичної активності) та управління особливостями метаболічного синдрому є життєво важливими для всіх пацієнтів з НАЖХП. Метформін є терапією першого ряду для хворих на цукровий діабет із НАЖХП, а також знижує ризик гепатоцелюлярної карциноми. Клініцисти повинні мати низький поріг для введення статину для лікування дисліпідемії. Антигіпертензивні засоби, спрямовані на ренін-ангіотензинову систему, повинні бути першими в НАЖХП для лікування гіпертонії. Пацієнтам з прогресуючим захворюванням слід розглянути печінково-направлену фармакотерапію вітаміном Е. Безалкогольний цироз стеатогепатиту стає все більш поширеним показанням для трансплантації печінки.

Вступ

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) вражає до третини населення розвинених країн, що робить її найпоширенішою причиною хронічних захворювань печінки [1,2]. Лікування НАЖХП залежить від стадії захворювання, підкреслюючи важливість ретельної стратифікації ризику [3]. Від 70 до 90% пацієнтів мають простий стеатоз, який несе в собі доброякісний прогноз, пов’язаний з печінкою, і потенційно може управлятися в умовах первинної медичної допомоги [4,5,6,7].

Однак приблизно у третини пацієнтів спостерігається неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), який може перерости у фіброз та цироз, піддаючи їх ризику ускладнень та смертності, пов’язаних з печінкою [5,8,9]. У пацієнтів з НАСГ також підвищений ризик серцево-судинної смертності внаслідок метаболічних факторів ризику, спільних як для НАЖХП, так і для серцево-судинних захворювань [10,11].

Діагностика та постановка

В даний час діагноз НАЖХП залежить від клінічних особливостей, тестів функції печінки (ЛФТ) та візуалізації. НАЖХП вважається печінковим проявом метаболічного синдрому. Визнання осіб з особливостями метаболічного синдрому [12] (центральне ожиріння, порушення глюкози натще, дисліпідемія, гіпертонія) є ключовим для ідентифікації пацієнтів з НАЖХП, враховуючи, що більшість з них протікають безсимптомно. Пацієнтів часто ідентифікують після випадкової знахідки патологічних ЛФТ або жирової тканини печінки на візуалізації. Також слід виключити інші причини захворювань печінки [13]. Біопсія печінки залишається золотим стандартом для стадії захворювання, але є інвазивною і не є відповідним інструментом для розшарування ризику у третини населення. Існує ряд неінвазивних методів (наприклад, співвідношення AST/ALT, показник фіброзу NAFLD, FibroScan), які можуть допомогти виявити пацієнтів з високим ризиком прогресуючого захворювання, яким біопсія печінки призначена для прогнозування та керівництва рішеннями щодо лікування [14, 15,16,17,18,19,20]. Однак для діагностики НАСГ/фіброзу терміново потрібні перевірені та клінічно корисні засоби з позитивним прогнозним значенням> 90%.

Управління НАФЛД

Існує дві стратегії ведення пацієнтів з НАЖХП: по-перше, терапія, спрямована на лікування ожиріння, та особливості метаболічного синдрому з потенційними вторинними „ефектами на печінку”; по-друге, специфічні «печінково-спрямовані» терапії для пацієнтів із запущеним захворюванням, для яких інші стратегії не давали результатів.

Модифікація способу життя

Модифікація способу життя, спрямована на зниження ваги та збільшення фізичної активності, життєво необхідна для всіх пацієнтів з НАЖХП. Пацієнтам слід заохочувати втратити> 10% маси тіла. Втрата ваги (шляхом зміни дієти та фізичних вправ) покращує серцево-судинний профіль ризику, покращує стеатоз [21] і, ймовірно, зменшує запалення печінки та гепатоцелюлярні травми (лише із втратою ваги> 7-9%) [22,23]. На сьогоднішній день немає даних про поліпшення стану фіброзу. Промрат та ін. [22] виявили, що у пацієнтів, які отримували дієтичні рекомендації та здійснювали 200 хв помірних фізичних навантажень на тиждень протягом 48 тижнів, загальне зниження маси тіла на 9,3% (проти 0,2% у контрольній групі) зі зниженим стеатозом та запаленням при біопсії печінки.

Вправа

Аеробні вправи підвищують чутливість скелетних м’язів до інсуліну, тим самим змінюючи інсулінорезистентність, що є одним із ключових патофізіологічних механізмів, що спричиняють НАЖХП [24,25]. Дослідження, що вивчають тренування середньої інтенсивності, тренування високої інтенсивності та вправи на опір, показали покращення ферментів печінки та зменшення стеатозу, незалежно від втрати ваги [26,27,28]. Hallsworth та ін. [27] показали, що 8 тижневих вправ на опір у сидячих дорослих з НАЖХП призвело до відносного зниження рівня ліпідів печінки на 13% (14,0 ± 9,1 проти 12,2 ± 9,0; р 10000 кроків/день). Особи з НАЖХП менш активні, ніж здорові особи контролю [31,32], і є дані, які свідчать про те, що вони не мають впевненості у фізичних вправах і мають знижену готовність змінювати спосіб життя [33,34]. Це свідчить про те, що поведінкове консультування також може мати місце в лікуванні цих пацієнтів.

Пацієнтам слід рекомендувати дотримуватися дієти з обмеженим вмістом калорій (на 600 ккал менше, ніж потрібно людині, щоб залишатися з такою ж вагою), маючи на меті втратити 0,5-1 кг на тиждень, поки вони не досягнуть цільової ваги [30]. Загальні дієтичні поради повинні включати уникання простих вуглеводів, насичених жирів та підсолоджених напоїв [35,36]. Раян та співавт. [37] порівнював середземноморську дієту (з високим вмістом мононенасичених жирних кислот) з дієтою з низьким вмістом жиру та високим вмістом вуглеводів (НЧ/HCD) у пацієнтів, які не страждають на діабет, із підтвердженою біопсією НАЖХП. Середня втрата ваги не відрізнялася між двома дієтами (p = 0,22), але спостерігалося значне відносне зниження стеатозу печінки (p = 0,012) та покращення чутливості до інсуліну при середземноморській дієті (p = 0,03).

Нещодавно спостерігався інтерес до ролі харчових поліненасичених жирних кислот ω-3 (n-3 PUFA). Пацієнти з НАЖХП споживають менше n-3 ПНЖК, ніж контролі [38,39.] Систематичний огляд та мета-аналіз показали, що добавки ПНЖК n-3 зменшують жир у печінці, але не мають статистично значущого впливу на рівень АЛТ [40]. Дієтичні добавки риб’ячого жиру можуть запропонувати простий терапевтичний варіант для пацієнтів з НАЖХП, але необхідні подальші дослідження. Дієтолог також є цінним у цій групі пацієнтів. Втручання у спосіб життя під керівництвом дієтолога (протягом 12 місяців) були ефективнішими, ніж стандартна допомога з точки зору втрати ваги (5,6 проти 0,6 кг) та досягнення ремісії НАЖХП (64 проти 20%) [41].

Баріатрична хірургія

Баріатрична хірургія набуває все більшого значення в лікуванні пацієнтів із ожирінням із НАЖХП. Існують обмежувальні процедури (шлунковий балон, шлунковий балон, шлункова гастректомія), що призводить до раннього насичення та порушення всмоктування (шлунковий шунтування). Втрата ваги в результаті баріатричної хірургії покращує чутливість до інсуліну та має специфічний вплив на гістологію печінки [42]. Діксон та співавт. [43] вивчав вплив втрати ваги після розміщення шлункової смужки на НАЖХП з парними біопсіями. Під час другої біопсії відбулися значні покращення стеатозу, некрозапальних змін та фіброзу (с. 50, хірургічне втручання, можливо, доведеться вважати першою лінією [30]. Пацієнти з цирозом та портальною гіпертензією мають ризик декомпенсації печінки зі швидкою втратою ваги не повинен проходити баріатричну операцію.

Лікування цукрового діабету 2 типу при НАЖХП

Пацієнти з НАЖХП потребують скринінгу на порушення толерантності до глюкози, оскільки майже всі мають ознаки резистентності до інсуліну і до 50% мають цукровий діабет 2 типу (T2DM) [15,47]. Зміни дієти є початковим відповідним методом лікування, але лікування слід посилювати, якщо HbA1c> 6,5%. Метформін - це фармакологічне лікування першого ряду при СД2. Хоча не було показано, що це покращує гістологію печінки, воно сприяє зниженню ваги та зменшує ризик будь-якої кінцевої точки, пов'язаної з діабетом, мікросудинних захворювань, інфаркту міокарда (хвороба великих судин) та смертності від усіх причин [48,49,50].

Для пацієнтів із ожирінням, які все ще мають HbA1c> 7,5%, аналоги GLP-1 (такі як ліраглутид або ексенатид) слід розглядати як засіб третьої лінії. GLP-1 секретується клубовими L-клітинами у відповідь на надходження їжі в тонкий кишечник. Він підвищує чутливість до інсуліну, гальмує спорожнення шлунка та підвищує насичення [66]. Мета-аналіз досліджень фази 3 ліраглутиду для лікування T2DM (n = 4442) показав поліпшення рівня АЛТ та зменшення стеатозу, виміряного за допомогою комп’ютерної томографії (КТ) [67]. Ці переваги залежать від пов'язаної втрати ваги та поліпшення контролю глікемії. Вплив аналогів GLP-1 на гістологію печінки ще не визначений. Потрібно бути обережним при застосуванні препаратів, оскільки існує підвищений ризик панкреатиту (особливо якщо дуже високий рівень тригліцеридів) і потенційно підвищений ризик раку підшлункової залози [66].

Дисліпідемія

Лікування аномалій ліпідного профілю є важливим при НАЖХП для зменшення профілю серцево-судинного ризику пацієнтів та пов'язаної з цим смертності. Первинну профілактику слід надавати особам з ≥20% 10-річним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань (за допомогою калькулятора ризику, такого як калькулятор ризику Фремінґема) [68]. Фібрати активують фактори транскрипції, що належать до активованого проліфератором пероксисоми сімейства рецепторів-α, які регулюють метаболізм ліпідів та глюкози, а також запалення. Теоретично ці засоби повинні бути корисними при лікуванні НАЖХП, але дослідження цього не підтвердили [69,70].

Перевірені терапії, спрямовані на печінку

Для пацієнтів із перевіреною біопсією NASH, де втручання у спосіб життя не вдалося, можна розглянути печінково-спрямовані методи лікування.

Антиоксиданти: вітамін Е

Вітамін Е - антиоксидант, який благотворно впливає на гістологію печінки у пацієнтів з НАСГ, які не страждають на діабет. Його не оцінювали у хворих на цироз або діабет. У дослідженні PIVENS порівнювали високі дози вітаміну Е (800 МО/добу) або піоглітазону з плацебо у 247 дорослих без діабету з НАСГ. Пацієнтам проводили біопсію печінки після 96 тижнів лікування. Обидва агенти покращували стеатоз та запалення, але лише пацієнти з вітаміном Е досягли основної кінцевої точки дослідження [58]. Випробування TONIC також виявило знижений стеатогепатит з вітаміном Е у дослідженні NASH у дитячому віці [84]. Отже, вітамін Е сприятливо впливає на гістологію, однак існують певні проблеми з безпекою. Високі дози можуть збільшити ризик геморагічного інсульту (хоча знижується ризик емболічного інсульту) [85] та раку простати [86]. Мета-аналіз також показав незначне загальне збільшення смертності від усіх причин при дозах> 400 МО/добу [87]. В даний час вживання вітаміну Е слід обмежити лише окремим пацієнтам, які не реагували на втручання у спосіб життя і які мають більш прогресивний доциротичний НАСГ [65].

Пентоксифілін

Пентоксифілін (PTX) інгібує прозапальні цитокіни, включаючи TNF-α, і дослідження in vitro щодо HSC показали, що він має антифіброгенну дію [88,89]. Зейн та співавт. [90] показали, що після року лікування РТХ у 38,5% пацієнтів спостерігалося зниження ≥2 балів за шкалою активності НАЖХП (проти 13,8% при плацебо, р = 0,036). PTX також призвів до значного поліпшення стеатозу (с