Короткочасний вплив дієт з дуже низьким вмістом фосфатів та низьким вмістом фосфатів на фактор росту фібробластів 23 у хворих на гемодіаліз

Рандомізована пробна версія кросоверу

Візуальний реферат

Анотація

Передумови та цілі Короткотермінові ефекти дієт з низьким вмістом фосфатів на рівень фактора росту фібробластів (FGF23) та оптимальний обсяг обмеження фосфатів в їжі у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, залишаються невідомими.

Дизайн обстановки, учасники та вимірювання Це було рандомізоване, активно контрольоване дослідження з перехресним дизайном, що включало 35 дорослих з ESKD, які проходили тричі на тиждень гемодіаліз та з рівнем фосфату в сироватці> 5,5 мг/дл або від 3,5 до 5,5 мг/дл при регулярному використанні фосфатного сполучного при відділення гемодіалізу вищої навчальної лікарні на Тайвані. Випробовуваних рандомізували у співвідношенні 1: 1, щоб отримувати дієту з дуже низьким вмістом фосфатів із співвідношенням фосфатів до білка 8 мг/г або дієту з низьким вмістом фосфатів із співвідношенням фосфатів до білків 10 мг/г протягом 2 днів, кожен з 5-денним вимиванням, протягом якого випробовувані дотримувались звичного режиму харчування. Первинним показником результату була середня різниця в рівні інтактного рівня FGF23, який відрізнявся від базового рівня між групами втручання. Вторинні результати включали різницю в зміні фосфату сироватки крові від вихідного рівня, інтактного паратиреоїдного гормону (ПТГ) та рівня С-кінця FGF23 між групами втручання.

Результати Не було значущої різниці в середньому значенні зміни від базового рівня в інтактному рівні FGF23 між двома досліджуваними дієтами. Дієта з дуже низьким вмістом фосфатів значно знизила рівень фосфатів у сироватці крові (середня різниця 0,6 мг/дл; 95% довірчий інтервал [95% ДІ], 0,2-1,0; Р = 0,002). Не було значущих відмінностей у зміні рівня базового рівня інтактного ПТГ та С-кінцевого FGF23 між двома досліджуваними дієтами.

Висновки Протягом 2-денного періоду ефект зниження FGF23 при дієті з дуже низьким вмістом фосфатів подібний до ефекту при дієті з низьким вмістом фосфатів. Дієта з дуже низьким вмістом фосфатів має додатковий фосфатознижуючий ефект порівняно з дієтою з низьким вмістом фосфатів.

співвідношення фосфатів і білків
FGF23
дієтичне втручання
діаліз
кросовер
люди
фактор росту фібробластів 23
Фактори росту фібробластів
нирковий діаліз
нирковий діаліз
фосфати
дієта

Вступ

Дієтичне обмеження фосфатів є рекомендованим способом контролю рівня фосфатів у сироватці крові (1). Ефективність дієтичного консультування при лікуванні гіперфосфатемії у пацієнтів із захворюваннями нирок порушується обмеженою кількістю дієтологів у клінічній практиці та відсутністю стійкого корисного ефекту (2). Щоб обмежити споживання фосфатів з дієти, забезпечуючи при цьому достатнє споживання білка, рекомендації щодо клінічної практики ініціативи щодо захворювань нирок (KDOQI) рекомендують дієту з низьким вмістом фосфатів із співвідношенням фосфатів і білків 10–12 мг/г (3). Власна залежність між вмістом фосфору та білка в продуктах харчування ускладнює дітям, які перебувають на діалізі, дотримання дієти з низьким вмістом фосфатів (4). При співвідношенні фосфатів і білків до 8 мг/г рекомендується госпітальна дієта з низьким вмістом фосфатів для пацієнтів на діалізі для контролю рівня фосфатів у сироватці крові як в стаціонарі, так і в амбулаторних умовах (5).

Пацієнти, які отримують гемодіаліз, мають надзвичайно вищий ризик серцево-судинної захворюваності та смертності, ніж загальна популяція (6,7). Серед кількох факторів серцево-судинного ризику підвищений рівень фактора росту фібробластів 23 (FGF23) сильно пов'язаний з гіпертрофією лівого шлуночка (8,9), а підвищення рівня FGF23 визначено як незалежний фактор ризику застійної серцевої недостатності та смертності у пацієнтів на гемодіаліз (10,11). Крім того, дослідження на тваринах показали, що дієта з низьким вмістом фосфатів знижує рівень циркулюючого FGF23 (12). Гостра зміна циркулюючого FGF23 може бути досягнута за допомогою дієтичного втручання (13,14). Клінічні випробування, що оцінювали вплив обмеження фосфатів у раціоні на FGF23, були зосереджені на популяціях недіалізу (14, 15). Навпаки, мало відомо про вплив дієт з низьким вмістом фосфатів на циркулюючий FGF23 у пацієнтів на гемодіалізі, які мають високі показники гіперфосфатемії та підвищений рівень FGF23. Крім того, оптимальна кількість обмеження фосфатів в їжі не вивчалася в популяції гемодіалізу.

Метою цього дослідження було оцінити короткочасний вплив дієти з низьким вмістом фосфатів на рівень циркулюючого FGF23 та визначити оптимальну кількість обмеження фосфатів у їжі у пацієнтів на гемодіалізі. Ми порівняли ефекти FGF23- та фосфатів, що знижують дієту з дуже низьким вмістом фосфатів (співвідношення фосфатів до білка 8 мг/г), та ефекти дієти з низьким вмістом фосфатів (співвідношення фосфатів до білків 10 мг/г). є) у пацієнтів на гемодіалізі.

Матеріали і методи

Вивчати дизайн

Рисунок 1 ілюструє дизайн дослідження та оцінку результатів. У період з 3 січня 2018 року по 8 червня 2018 року ми провели рандомізоване, активно контрольоване дослідження з перехресним дизайном, в якому випадковим чином призначили учасників із співвідношенням розподілу 1: 1 до двох втручань. Протокол випробування доступний у Додатковому додатку 1. Дослідження було схвалено інституційною комісією з огляду в Далекосхідній меморіальній лікарні (FEMH-106108-F) та було зареєстровано в Інтернеті перед початком дослідження (ідентифікатор Clinicaltrials.gov NCT03367338). На момент початку дослідження різницю в зміні рівня базового рівня FGF23 між двома дієтами було визначено як основний показник результату, без зазначення типу аналізу. Після зарахування учасників дослідження ми вказали первинний результат (FGF23), виміряний інтактним аналізом, вилучили 1,25-дигідроксивітамін D3 зі списку вторинних результатів та додали С-кінцевий FGF23 як вторинний результат. Обґрунтування змін полягає в тому, що інтактний FGF23 є біологічно активним і може точніше відображати дієтичну реакцію, ніж С-кінцевий FGF23, а вимірювання 1,25-дигідроксивітаміну D3 було недоступним у нашій центральній лабораторії.

Дизайн дослідження та оцінка результатів. Учасники групи А отримували 2-денну дієту з PPR 8 мг/г, потім 5-денний період вимивання, а потім отримували 2-денну дієту з PPR 10 мг/г. Ті, хто входив до групи В, отримували дієти в протилежному порядку. Всього було проведено чотири повторних вимірювання первинного та вторинного результатів перед сеансами діалізу. Перед кожним етапом дослідження кожен учасник проводив 3-денний дієтичний запис, щоб оцінити вміст поживних речовин у своєму звичайному раціоні. Протягом періодів дослідження дотримання дієти оцінювалося за дводенним раціоном харчування. PPR, співвідношення фосфатів і білків; R, рандомізація.

Дослідження населення

Учасників набирали з відділення гемодіалізу вищої навчальної лікарні та просили взяти участь, якщо вони відповідають наступним критеріям включення: (1) у віці> 20 років, (2) мають ESKD та проходять тричі на тиждень гемодіаліз протягом> 3 місяців, ( 3) маючи адекватний діаліз (коефіцієнт зниження сечовини ≥65%), (4) найновіший рівень фосфату в сироватці> 5,5 мг/дл або від 3,5 до 5,5 мг/дл при регулярному використанні фосфатного сполучного, та (5) інтактний паратиреоїдний гормон у сироватці крові (5) PTH) рівень Переглянути цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Поживні композиції навчальних дієт

Дієтичні втручання

Як показано на малюнку 1, кожен учасник споживав дві дієти з низьким вмістом фосфатів, кожна протягом 2 днів, і порядок дієт був рандомізованим. Учасники групи А протягом 2 днів споживали дієту з дуже низьким вмістом фосфатів із співвідношенням фосфатів і білків 8 мг/г, що еквівалентно 10 мг фосфату на кг маси тіла, протягом 2 днів -денний період вимивання, коли вони дотримувались звичних дієт. Потім вони дотримувались 2-денної дієти з низьким вмістом фосфатів із співвідношенням фосфатів і білків 10 мг/г, що еквівалентно 12,6 мг фосфату на кг маси тіла. Ті, хто входив до групи В, вживали навчальні дієти в протилежному порядку. Протягом кожного періоду дослідження не дозволялося додаткове харчування.

Доставка навчальної їжі була включена у звичайний графік гемодіалізу. Протягом внутрішньодіалітичного періоду у відділенні гемодіалізу були надані коробки для їжі. Протягом міждіалітичного періоду упаковані коробки для їжі для досліджень діставали в їдальні лікарні або доставляли до резиденцій за допомогою вже існуючої служби доставки додому та споживали учасниками як амбулаторні пацієнти. Доставка їжі та споживання навчальних дієт підтверджувались по телефону.

Ми доклали значних зусиль для покращення дотримання дієти; ці зусилля узагальнені в Додатковому додатку 4. Щоб уникнути впливу на ефекти дієт з низьким вмістом фосфатів, протягом усього періоду дослідження не дозволялося змінювати наступні рецепти: тривалість діалізу, частота діалізу, зсув діалізу, концентрація кальцію в діалізі та дозування ліків, включаючи фосфатне сполучне, аналоги вітаміну D та засоби заліза. Прихильність фосфатних зв’язувальних речовин оцінювали до і після кожного періоду дослідження.

Дієтична оцінка

Перед кожним періодом дослідження учасники проспективно зберігали дієтичний щоденний прийом протягом 3 днів, включаючи день діалізу, недіалізний робочий день та недіалізний вихідний день, дозволяючи оцінити вміст поживних речовин у звичному раціоні, а також дотримання дієти. . Протягом дослідницьких періодів учасники вели дводенний облік дієтичного споживання частин призначених для вивчення дієт та продуктів харчування поза навчальними дієтами. Повнота, послідовність та чіткість харчових щоденників були перевірені дієтологами.

Збір даних

Були зафіксовані наступні дані: вік, стать, суха вага, індекс маси тіла, тривалість діалізної терапії, анамнез паратиреоектомії, інтердіалітичний приріст ваги, діалізний блок АТ, тип артеріовенозного шунта, концентрація діалізного кальцію, коефіцієнт зниження сечовини, гемоглобін, феритин, лужна фосфатаза, альбумін, 25-гідроксивітамін D, глюкоза, а також кількість, частота та тип ліків, включаючи фосфатзв’язуючі агенти та аналоги вітаміну D. Дози сполучного фосфату серед учасників дослідження порівнювали шляхом обчислення еквівалентної дози, що зв’язує фосфати, як описано Daugirdas et al. (18).

Лабораторні вимірювання

Зразки венозної крові, що не приймають їжу, були взяті близько 7:30 ранку для учасників з ранковою зміною та близько 12:30 вечора для тих, хто мав денну зміну. На початковому етапі та на початку кожного періоду дослідження брали зразки крові перед другим сеансом діалізу на тижні. В кінці кожного періоду дослідження брали зразки крові до третього сеансу діалізу на тижні. Стандартні аналізи фосфату та кальцію в сироватці крові проводили за допомогою автоматизованих аналізаторів. Інтактний ПТГ аналізували в сироватці крові за допомогою імунорадіометричного аналізу (ELSA-PTH; Cisbio Bioassays, Codolet, Франція). Інтактний FGF23 оцінювали у сироватці крові за допомогою ІФА (Kainos Laboratories, Токіо, Японія). С-кінцеві фрагменти FGF23 оцінювали в ЕДТА-плазмі, використовуючи сендвіч ІФА (Immutopics, Сан-Клементе, Каліфорнія) згідно з інструкціями виробника. Кожна вибірка була виконана у двох примірниках, і представлені середні значення.

Результати

Первинним показником результату була середня різниця у рівні інтактного FGF23, що відрізнявся від базового рівня, між двома дієтичними втручаннями. Вторинними результатами були різниця у зміні рівня фосфату в сироватці крові, інтактного ПТГ та С-кінця FGF23 між двома дієтичними втручаннями. Ми також виміряли різницю у зміні рівня вихідного кальцію в сироватці крові між двома дієтичними втручаннями. Як показано на малюнку 1, загалом було отримано чотири повторних вимірювання для кожного учасника. Лаборанти, які проводили вимірювання результатів, були засліплені щодо послідовності розподілу.

Визначення розміру вибірки

На підставі результатів нашого мета-аналізу (1) для досягнення 90% потужності та помилки типу 1 0,05 потрібно загальний обсяг вибірки 29, припускаючи стандартизовану середню різницю рівнів FGF23 між двома низькофосфатними дієтами 0,74 та рівень відсіву 25%.

Статистичний аналіз

Вивчіть блок-схему. PPR, співвідношення фосфатів і білків.

Базові характеристики

У таблиці 2 описані базові характеристики учасників. Середній вік учасників становив 64 ± 7 років, а середній вік діалізу - 10 ± 7 років. Середня суха вага становила 55 ± 7 кг, а міждіалітичний приріст ваги - 2,1 (1,7, 2,6) кг. Приблизно у 90% учасників була артеріовенозна фістула, а 60% використовували кальцій із низьким діалізатом.

Характеристика учасника на вихідному рівні

Порівняння результатів між двома навчальними дієтами

У таблиці 3 представлено порівняння первинних та вторинних результатів між двома навчальними дієтами. Протягом 2-денного періоду між двома досліджуваними дієтами не спостерігалося суттєвої різниці у первинному результаті, інтактному рівні FGF23, що відрізнявся від вихідного рівня. Серед трьох вторинних результатів дієта з дуже низьким вмістом фосфатів суттєво знизила рівень фосфатів у сироватці крові порівняно з дієтою з низьким вмістом фосфатів, однак між двома дослідженнями не було значущих відмінностей у зміні інтактного рівня ПТГ та С-кінцевого FGF23 від вихідного рівня дієти. Фосфат у сироватці крові зменшився на 1,0 мг/дл (95% довірчий інтервал [95% ДІ], від 0,8 до 1,3) при дієті з дуже низьким вмістом фосфатів проти 0,4 мг/дл (95% ДІ, від 0,1 до 0,6) при низькій концентрації фосфатів дієта (середня різниця, 0,6 мг/дл; 95% ДІ, 0,2-1,0; Р = 0,002). Як результат дослідження, кальцій у сироватці крові збільшився на 0,3 мг/дл (95% ДІ, 0,2-0,5) при дієті з дуже низьким вмістом фосфатів проти 0,0 мг/дл (95% ДІ, від 0,1 до 0,2) при низькому вмісті фосфатів дієта (середня різниця, 0,3 мг/дл; 95% ДІ, 0,1-0,5; Р = 0,005). Значення Коена d для фосфату в сироватці крові та кальцію в сироватці крові становили 0,6 та -0,6 відповідно, що вказує на більший ефект зниження фосфатів та підвищення кальцію дієтою з дуже низьким вмістом фосфатів порівняно з дієтою з низьким вмістом фосфатів.

Порівняння результатів після споживання дієти з низьким вмістом фосфатів протягом 2 днів

Порівняння добового споживання їжі між двома навчальними дієтами

У таблиці 4 представлено порівняння розрахункового щоденного споживання їжі між двома досліджуваними дієтами. Харчове споживання фосфатів та співвідношення фосфатів і білків було нижчим протягом періоду з дуже низьким вмістом фосфатів, ніж у період з низьким вмістом фосфатів. Суттєвих відмінностей у добовому споживанні калорій, споживанні білка та кальцію між двома досліджуваними дієтами не було.

Порівняння розрахункового щоденного споживання їжі між двома досліджуваними дієтами