Комбінація лерканідипіну/еналаприлу для лікування гіпертонії, пов’язаної з ожирінням

Гвідо Грассі

1 Внутрішня медицина, Департамент медичних наук, Університет Мілано-Бікокка, Мілан, Італія

2 Istituto di Ricerche a Carattere Scientifico (IRCCS) Multimedica, Сесто-Сан-Джованні, Мілан, Італія

Анотація

Вступ

Варіанти лікування артеріального тиску при гіпертонії, пов’язаній з ожирінням

Як міжнародні керівні принципи, так і рекомендації, видані науковими товариствами, такі як спільно опубліковані Європейським товариством гіпертонії та Європейською асоціацією з вивчення ожиріння, підкреслюють важливість зменшення серцево-судинного ризику втручань, що знижують артеріальний тиск, при гіпертонії, пов'язаній з ожирінням. –6 Вони також визнають практичні труднощі у досягненні таких цілей, враховуючи докази того, що в цьому клінічному стані 1) механізми, що призводять до підвищення артеріального тиску, набагато мультифакторніші, ніж ті, що повідомляються для основного гіпертонічного стану, не ускладненого надмірною вагою ожиріння стан, 1,2,5,6 2) часта асоціація гіпертонії з метаболічними, нейрогуморальними та серцево-судинними порушеннями (включаючи обструктивне апное сну), згадані раніше, можуть представляти фактор, що сприяє виникненню стійкого до ліків гіпертонічного стану, 1, 2,5,6 та 3) дотримання антигіпертензивного медикаментозного лікування може бути особливо поганим –6

Основний фармакологічний профіль комбінації еналаприлу/лерканідипіну

Обговорюючи основні фармакологічні особливості комбінації препаратів, 26 слід зазначити, що наявність ожиріння може впливати на основні фармакологічні властивості даного препарату, особливо на так званий об'єм розподілу сполуки, тобто розташування препарату в різних інтерстиціальних та внутрішньоклітинних рідинах після всмоктування або безпосереднього введення.27 Фактори, що впливають на цю змінну, включають фізичний об’єм організму, зв’язування з білками плазми та швидкість виведення, що, в свою чергу, залежить від кровотоку в тканинах. Цей останній параметр, який знижується у стані ожиріння, особливо при наявності високого кров'яного тиску, може впливати на фармакокінетичний профіль препарату разом із кліренсом препарату, який залежить від швидкості метаболізму в печінці та нирках.27

Фармакологічний профіль

Еналаприл - це препарат, що діє на вісь ренін – ангіотензин – альдостерон, пригнічуючи активність ангіотензинперетворюючого ферменту хімази II, який відповідає за синтез ангіотензину II з ангіотензину I. 30 Еналаприл - проліки, яке перетворюється в активний рецептура еналаприлату після гідролізу печінки. Препарат у добовій дозі 20 мг виявляє піковий ефект через 6–8 годин після перорального прийому, і його ефекти зниження артеріального тиску, які залежать від дози, зберігаються протягом 24 годин. 30 Подібно до лерканідипіну, препарат проявляє свою дію, зменшуючи загальний периферичний судинний опір, і крім антигіпертензивного ефекту, він може сприятливо впливати на функцію нирок та на деяких початкових етапах розвитку атерогенного процесу, таких як активація тромбоцитів. 30 Рекомендована добова доза становить 10– 20 мг.

Фармакокінетичний профіль

Фармакокінетичні властивості лерканідипіну досліджені у здорових добровольців чоловічої статі та у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або нирковою недостатністю та недостатністю (у різному віці) .28 Препарат після перорального прийому швидко всмоктується на рівні шлунково-кишкового тракту та піддається метаболізму першого проходження кишковий ізофермент цитохром P450 (CYP) 3A4.28 Враховуючи докази того, що всмоктування лерканідипіну з шлунково-кишкового тракту після прийому їжі з високим вмістом жиру в чотири рази, препарат слід вводити перед їжею. Абсолютна біодоступність лерканідипіну після одноразового перорального введення препарату в дозі 10 мг становить близько 30%, тоді як пікові концентрації радіоактивності в плазмі крові в дослідженнях на людях із застосуванням радіоактивно міченого препарату спостерігалися через 1 годину після введення дози.28 Лерканідипін метаболізується до неактивні метаболіти, і близько 45% виводиться із сечею. Ниркова недостатність та недостатність можуть вплинути на фармакокінетичний профіль препарату. З огляду на результати досліджень in vitro, препарат не слід одночасно застосовувати з іншими речовинами, що інгібують кишковий ізофермент CYP.

Фармакокінетичні дані, зібрані для еналаприлу, базуються на дослідженнях, проведених у здорових добровольців чоловічої статі та у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або нирковою недостатністю та недостатністю у різному віці.30 Препарат після перорального прийому всмоктується на рівні шлунково-кишкового тракту та метаболізується на рівні печінки до активної форми еналаприлат. Прийом їжі не впливає на абсорбцію препарату.30 Абсолютна біодоступність еналаприлу після одноразового перорального введення препарату у дозі 20 мг становить близько 40%, тоді як пікові концентрації радіоактивності в плазмі крові в дослідженнях на людях із застосуванням радіоактивно міченого препарату мали місце 1 через годину після введення дози для еналаприлу та через 3–4 години для еналаприлату.30 Еналаприл перетинає плацентарний бар’єр, виявивши, що протипоказано його застосування як окремо, так і в поєднанні з іншими препаратами (включаючи лерканідипін) у жінок із задокументованою вагітністю або підозрою на вагітність. 30 Препарат метаболізується до неактивних метаболітів і близько 60% виводиться із сечею. І ниркова недостатність, і недостатність можуть впливати на фармакокінетичний профіль препарату, що стосується також застійної серцевої недостатності.

Дослідження, проведене у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, задокументувало деякі фармакокінетичні особливості фіксованої комбінації 26, такі як значення пікових концентрацій лерканідипіну, еналаприлу та еналаприлату у плазмі крові (відповідно 3,3, 91 та 53 мкг/л), отриманих з одноразовим введенням. добова пероральна доза комбінованого препарату лерканідипін 10 мг плюс еналаприл 20 мг.26 Діапазон прийнятності біоеквівалентності був встановлений між 0,80 та 1,25,26

Дослідження ефективності у пацієнтів із гіпертонічною хворобою із ожирінням

Таблиця 1

Вимоги та бажані особливості комбінованого лікування гіпотензивними препаратами

• Більший ефект гемодинаміки/зниження артеріального тиску, ніж окремі засоби

• Ефективність у широкому діапазоні предметних типів

• Профіль переносимості принаймні порівнянний з окремими агентами

• Властивості, здатні підвищити відповідність лікуванню

• Вплив на механізми контролю артеріального тиску

• Докази довгострокової вигоди

• Потенційна корисність у серцево-судинному континуумі

Порівняльні дослідження з плацебо або монотерапією

Ефекти зниження артеріального тиску лерканідипіну/еналаприлу у пацієнтів із гіпертонічною хворобою із ожирінням оцінювались у ряді нещодавно проведених досліджень, порівнюючи його ефективність порівняно з плацебо або монотерапією на основі того чи іншого препарату комбінації.

Порівняльні дослідження з іншими комбінаціями препаратів

Безпека та переносимість

Потенційні обмеження комбінації препаратів

Подібно до інших комбінацій препаратів, що застосовуються при лікуванні гіпертонії, лерканідипін/еналаприл має ряд потенційних обмежень. Один з них представлений тим фактом, що він використовує як інгібітор АПФ еналаприл, тобто лікарський засіб, який не рідко виявляється невдалим для повного терапевтичного охоплення 24-годинного періоду. 30 Однак дані зібрані в раніше згаданому дослідженні FELT, а також дані, що повідомляються в базі даних 854 пацієнтів, не надають доказів про відсутність 24-годинного контролю артеріального тиску при застосуванні комбінації лерканідипіну/еналаприлу.31,32 Це свідчить про те, що в комбінації лікування лерканідипіном може врівноважити це специфічне обмеження еналаприлу. Друге обмеження полягає в тому, що лерканідипін, хоча і виявляє сприятливий вплив на різні показники ураження органів-мішеней, ніколи не тестувався в клінічних дослідженнях, спрямованих на визначення впливу препарату на тверді кінцеві точки. 28,29 Однак відсутність такої інформації в У випадку комбінації препаратів з еналаприлом, врівноважуються дані, зібрані в результатах клінічних випробувань, що застосовували еналаприл протягом останніх 30–35 років.

Висновок

Згідно з рекомендаціями та консенсусними документами, виданими великими науковими товариствами, контроль артеріального тиску у пацієнтів із гіпертонічною хворобою, що страждають ожирінням, є головною метою терапевтичного втручання, що може бути досягнуто в більшості випадків із застосуванням комбінованого медикаментозного лікування. Комбінація препаратів лерканідипін/еналаприл являє собою терапевтичний підхід, який можна сприятливо використовувати при лікуванні цього стану. Результати досліджень, розглянуті в цій роботі, підкреслюють ефективність, безпеку та переносимість цієї комбінації препаратів. На додаток до своєї дії, що знижує артеріальний тиск, лерканідипін/еналаприл може чинити сприятливий вплив на ряд змінних факторів, таких як симпатичні відхилення, дисфункція ендотелію, а також метаболічні зміни, які є ознаками гіпертонічного стану із ожирінням.

Виноски

Розкриття інформації

Автор повідомляє про відсутність конфлікту інтересів у цій роботі.