Чи існує обгрунтування блокади ангіотензину при лікуванні гіпертонії ожиріння?

З університету Макмастера, Гамільтонська загальна лікарня, Гамільтон, Канада.

Ви переглядаєте останню версію цієї статті. Попередні версії:

Анотація

Абдомінальне ожиріння, що характеризується скупченням вісцеральної жирової тканини, є основним фактором ризику розвитку гіпертонії. 1,2 Ожиріння живота також є основним фактором ризику інсулінорезистентності та розвитку діабету 2 типу. 3 Тому гіпертонія у людей із ожирінням, як правило, ускладнюється супутньою наявністю дисліпідемії, гіперінсулінемії, порушення толерантності до глюкози та інших аспектів метаболічного синдрому. Крім того, абдомінальне ожиріння пов'язане з низкою функціональних та морфологічних відхилень, включаючи затримку натрію, збільшення серцевого викиду, гіперфільтрацію нирок, дисфункцію ендотелію, гіпертрофію лівого шлуночка, мікроальбумінурію та підвищені маркери запалення. 5,6 Тому не дивно, що ожиріння є важливим предиктором загальної серцево-судинної захворюваності та смертності. 1,2

Затримка натрію відіграє центральну роль у розвитку гіпертонії, пов’язаної з ожирінням (рисунок). Таким чином, люди з ожирінням виявляють нижчу натрійуретичну реакцію на сольове навантаження, ніж особи з нормальною вагою. 7,8 Хоча механізми, за допомогою яких ожиріння змінює функцію нирок, не повністю зрозумілі, результати як на моделях на тваринах, так і на дослідженнях на людях свідчать про те, що 3 фактори мають особливе значення: (1) посилена нирково-симпатична активність; (2) ненавмисна активація системи ренін-ангіотензин (RAS); та (3) структурні зміни в самій нирці. 9 Цей огляд обговорює важливість цих факторів у розвитку гіпертонії при ожирінні та досліджує обґрунтування блокади ангіотензину при лікуванні гіпертонії, пов’язаної з ожирінням.

гіпертонії

Короткий огляд механізмів, за допомогою яких ожиріння викликає артеріальну гіпертензію. POMC вказує шлях проопіомеланокортину; СНС, симпатична нервова система; RAAS, ренін-ангіотензин-альдостеронова система. Адаптовано з залу JE. Нирки, гіпертонія та ожиріння. Гіпертонія. 2003; 41: 625–633.

Механізми, пов’язані з гіпертонією, пов’язаною з ожирінням

Активація симпатичної нервової системи

Зараз існує безліч доказів ролі симпатичної нервової системи у розвитку гіпертонії, пов’язаної з ожирінням. 10–12 Дослідження як на тваринах, так і на людях показали, що надлишок ваги пов’язаний із посиленням симпатичної активності нирок, що призводить до затримки натрію. 13–15. Навпаки, у собак денервація нирок перешкоджала затримці натрію та підвищенню артеріального тиску, пов’язаному із збільшенням ваги. 13

Останні дані свідчать про те, що активація симпатичної системи, пов’язана з ожирінням, частково опосередковується гормоном лептину, отриманим з адипоцитів. 16,17 Лептин регулює енергетичний баланс, зменшуючи апетит і стимулюючи термогенез. 18,19 У щурів Спраг-Доулі було показано, що підвищений рівень лептину посилює оборот норадреналіну, а отже, активність симпатичного нерва до коричневої жирової тканини, до нирок і задньої кінцівки. 20 Вливання лептину в сонну артерію також підвищувало кров'яний тиск і частоту серцевих скорочень у щурів. 21 Так само трансгенні миші, які надмірно експресували лептин миші в печінці, незважаючи на зменшення споживання їжі та втрату ваги, продемонстрували помітне підвищення артеріального тиску, яке було скасовано симпатичною блокадою. 22

У людини лептин у плазмі крові збільшується пропорційно ступеню ожиріння. У ряді досліджень також повідомляється, що рівень лептину в плазмі крові підвищений у осіб, що страждають на гіпертонічну хворобу, а також пов’язаний із збільшенням частоти серцевих скорочень, гіперінсулінемією, підвищеною активністю реніну та альдостерону в плазмі крові, а також циркулюючим рівнем ангіотензиногену (AGT). 24–27

Активація РАН

З огляду на те, що ожиріння пов’язане із затримкою натрію та збільшенням об’єму, навіть “нормальний” рівень активності реніну у осіб із гіпертонічною хворобою із ожирінням повинен розглядатися як “підвищений”. Причиною цього "підняття" частково може бути причина стимуляції вивільнення реніну посиленням симпатичної активності. Таким чином, дослідження на собаках показали, що активація симпатичної системи, як видається, передує і може навіть спричинити зміни RAS, пов'язані з гіпертонією, пов'язаною з ожирінням. 30 Ангіотензин II (Ang II) та гіпертонія ожиріння також активують нейрони в центральних артеріальних рефлекторних шляхах, надалі підтримуючи синергетичну роль Ang II та симпатичну активність при гіпертонії ожиріння. 31

Останні дані тепер також свідчать про те, що активація RAS у жировій тканині може представляти важливий зв'язок між ожирінням та гіпертонією. 32 Жирова тканина є важливим місцем виробництва АГТ. 33 Кілька досліджень повідомляли про кореляцію між концентрацією АГТ у крові, артеріальним тиском та індексом маси тіла (ІМТ). 25,34,35 щури Цукера із ожирінням мають> 50% вищий рівень експресії мРНК AGT в жировій тканині, ніж худі щури. 36 Як повідомляється, у людини експресія мРНК AGT була вищою у вісцеральній, ніж у підшкірній жировій клітковині. 37

Адипоцити також виділяють адипонектин, білок плазми, який знижений у людей із ожирінням. 50 Адипонектин, який, як було показано, прилипає до пошкодженого судинного ендотелію 51 і знижує регуляцію експресії молекул адгезії, 52 також підвищує чутливість до інсуліну та запобігає атеросклерозу. 53,54 У кількох дослідженнях повідомляється про значну зворотну залежність між ожирінням і рівнями адипонектину в плазмі, а знижені рівні адипонектину пов'язані з підвищеною експресією інтерлейкіну-8 та фактором некрозу пухлини альфа-α в жировій тканині 55,56 та з підвищеним рівнем С-реактивний білок. 57 Нещодавно було показано, що блокада RAS або інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (ACEI), або блокатором рецепторів ангіотензину (ARB) призвела до значного підвищення рівня адипонектину, пов'язаного з підвищенням чутливості до інсуліну. 58

Ниркові аномалії при гіпертонії ожиріння

Жирова тканина майже повністю капсулює нирки. У осіб, що страждають ожирінням, надлишок жирової тканини проникає в медулярні пазухи нирок, викликаючи компресію та підвищений внутрішньонирковий тиск. 9 Цей підвищений внутрішньонирковий тиск може впливати на натрійурез тиску та сприяти гіпертонії, пов’язаній із ожирінням. Повні собаки та кролики мають підвищений вміст глікозаміноглікану та гіалуронану, головного компонента медулярного позаклітинного матриксу нирок. 73,74 Цей підвищений позаклітинний матрикс підвищує інтерстиціальний і твердий тканинний тиск, 9 можливо, ще більше сприяючи реабсорбції натрію та збільшенню об'єму при ожирінні.

Де є докази в керівництві клінічною практикою?

Таким чином, багато останніх досліджень втручання не були розроблені спеціально для пацієнтів із гіпертонічною хворобою з ожирінням. У таких випробуваннях, як Проект профілактики CAptopril (CAPP), Втручання як мета лікування гіпертонії (INSIGHT), Дослідження NORdic DILtiazem (NORDIL), Оптимальне лікування гіпертонії (HOT) та Дослідження оцінки серцевих наслідків (HOPE), середній ІМТ гіпертоніки не перевищували 30 кг/м 2. 80 Хоча це означатиме, що деякі пацієнти, які беруть участь у цих дослідженнях, могли страждати ожирінням, загальна екстраполяція цих даних, особливо для пацієнтів з ІМТ> 35 кг/м 2, може бути не виправданою.

Проте кілька рядків доказів свідчать про те, що антигіпертензивні засоби, що блокують RAS, можуть бути особливо корисними при лікуванні пацієнтів із гіпертонічною хворобою із ожирінням. 77,81 Ожиріння зазвичай асоціюється з іншими елементами метаболічного синдрому, такими як дисліпідемія, цукровий діабет 2 типу або мікроальбумінурія, а дослідження, залучені до популяцій хворих на цукровий діабет 2 типу із центральним ожирінням та дисліпідемією, показали, що інгібітори RAS, такі як ACEI та ARB, може уповільнити прогресування ниркової хвороби у цих пацієнтів. 82 Як зазначено, Ang II також бере участь у регуляції синтезу та зберігання ліпідів у адипоцитах. 32 Крім того, було виявлено, що гени реніну, AT1-рецептора та ангіотензин-перетворюючого ферменту значною мірою регулюються в жировій тканині гіпертоніків із ожирінням. 83 Очевидно, що необхідні дослідження на пацієнтах із ожирінням, які не страждають на цукровий діабет, щоб безповоротно встановити використання інгібіторів RAS як кращої стратегії запобігання пошкодженню нирок у порівнянні з іншими класами антигіпертензивних засобів.

Клінічні дані про АПФЗ

ACEI блокують перетворення Ang I в Ang II. Ефективність ІАПФ для поліпшення серцевої, ниркової та судинної функції та їх сприятливий вплив на серцево-судинні ускладнення та смертність були добре задокументовані. 84 Відомо, що блокада RAS АПФІ відбувається як на системному, так і на тканинному рівнях, і було показано, що вона відновлює здатність нирок виділяти сіль і воду, а також контролює гіперфільтрацію клубочків. 85 Однак, у небагатьох дослідженнях спеціально розглядалося використання цих засобів у пацієнтів із ожирінням. Визначним винятком є ​​дослідження TReatment у пацієнтів із ожирінням з гіпертонічною хворобою (TROPHY) 86, в якому порівнювались ефективність та безпека ACEI, лізиноприлу та діуретичного гідрохлоротіазиду (HCTZ) у різних дозах гіпертонікам із ожирінням протягом 12 тижнів., багатоцентрове, подвійне сліпе дослідження у 232 пацієнтів з гіпертонічною хворобою з ІМТ від 27 до 40 кг/м 2. Кількість тих, хто реагував на артеріальний тиск, була більшою з ІАПФ (40% проти 33%, P 87 У рандомізованому дослідженні серцево-судинних подій на основі фозиноприлу та амлодипіну (FACET) у пацієнтів із неінсулінозалежним цукровим діабетом з артеріальною гіпертензією обидва способи лікування зменшували рівень глюкози в сироватці крові натще, сироваткового інсуліну та мікроальбумінурії на подібну величину. 88 Незважаючи на дещо більше зниження артеріального тиску, яке спостерігалося при застосуванні амлодипіну, у пацієнтів, рандомізованих на фозиноприл, частота поєднання гострого інфаркту міокарда, госпіталізованої стенокардії та інсульту була меншою на 51%.P= 0,03). При антигіпертензивному та зниженні рівня ліпідів для запобігання дослідженню серцевого нападу (ALLHAT), ACEI (лізиноприл), діуретику (хлорталідон) та блокатору кальцієвих каналів (CCB) (амлодипін) не призвело до різниці в смертності від усіх причин. як у хворих на цукровий діабет, так і у недіабетиків. 89 Однак розвиток діабету у 11,6% пацієнтів у діуретичній групі порівняно із лише 8,1% у групі ACEI та 9,8% у групі CCB викликав занепокоєння щодо потенційних довгострокових наслідків збільшення частоти діабету, особливо у пацієнти із зайвою вагою або ожирінням, які вже мають підвищений ризик діабету. 90,91

Клінічні випробування з ІАПФ та БРА у пацієнтів із нирковими ускладненнями та/або діабетом 2 типу

ПробнеНаселення пацієнтівОзброєння для лікуванняNПервинна кінцева точкаОсновні результати BL вказує на базову лінію; АТ, артеріальний тиск; ІХС, ішемічна хвороба серця; ДІ, довірчий інтервал; концентрація, концентрація; Cr, креатинін сироватки крові; CV, серцево-судинна; МА, мікроальбумінурія; ІМ, інфаркт міокарда; N, кількість зареєстрованих пацієнтів; UAER, виведення альбуміну з сечею; тиждень, тижні; NIDDM, неінсулінозалежний цукровий діабет; ALLHAT, антигіпертензивне та знижувальне ліпіди лікування для запобігання дослідженню серцевого нападу; ABCD, відповідний контроль артеріального тиску при діабеті; FACET, рандомізоване дослідження щодо фозиноприлу проти амлодипіну щодо серцево-судинних подій; HOPE, дослідження оцінки серцевих наслідків; IRMA, IRbesartan у пацієнтів з діабетом 2 типу з дослідженням MicroAlbuminuria; IDNT, Проба діабетичної нефропатії Ірбесартану; LIFE, втручання Лосартану для дослідження зниження кінцевої точки при гіпертонії; MARVAL, зменшення мікроальбумінурії при дослідженні VALsartan; UKPDS, Проспективне дослідження діабету у Великобританії; RENAAL, Зменшення кінцевих точок при NIDDM за допомогою антагоніста ангіотензину II Лосартану. Випробування ACEI АЛЬГАТДіабетичні гіпертонікиЛізиноприл/хлорталідон/амлодипін12 063Поєднаний летальний ІХС або нефатальний ІМСмертність від усіх причин не відрізнялася між групами; новонароджений діабет вищий у хлорталідону (11,6%) порівняно з лізиноприлом (8,1%) та амлодипіном (9,8%) А Б В ГДіабетичні гіпертонікиЕналаприл/нізолдіпін470Профілактика та прогресування ускладнень діабетуРезультати мікросудин не відрізняються між лікуванням; більша частота летальних та нефатальних ІМ із нізолдіпіном, ніж із еналаприлом (відношення ризику 9,5; 95% ДІ: 2,3–21,4); аналогічний контроль АТ, концентрації глюкози в крові та ліпідів ФАСЕТДіабетичні гіпертонікиФозиноприл/амлодипін380Вплив на рівень ліпідів у сироватці крові та контроль діабету у хворих на NIDDM з артеріальною гіпертензієюПараметри метаболізму (глюкоза натще, сироватковий інсулін та мікроальбумінурія) зменшились на однакові величини в обох групах лікування; вищий комбінований результат гострого ІМ, інсульту або госпіталізованої стенокардії з амлодипіном (14%), ніж фозиноприл (7%) (відношення небезпеки 0,49; 95% ДІ: 0,26–0,95; P= 0,030) НАДІЯПацієнти високого ризику без відомого діабетуРаміприл/плацебо5720Діагностика діабету визначається на основі самостійного звітуванняРаміприл асоціювався з нижчими показниками нового діагнозу діабету у осіб із високим ризиком (відносний ризик 0,66; 95% ДІ: 0,51–0,85; P 92 Їхня чудова переносимість, особливо фактична відсутність кашлю, робить їх цінною альтернативою пригніченню АПФ. 93

На сьогоднішній день існує лише 1 дослідження щодо застосування БРА у пацієнтів із гіпертонічною хворобою із ожирінням. Метою дослідження Кандесартану щодо ожиріння та симпатичної системи (CROSS) було визначити антигіпертензивний, нейроадренергічний та метаболічний ефекти БРА порівняно з діуретиком у цій конкретній групі пацієнтів (n = 172). Лікування кандесартаном призвело до значного поліпшення чутливості до інсуліну та активності м’язово-симпатичного нерва порівняно з HCTZ, незважаючи на подібне покращення артеріального тиску. 94

У дослідженні Losartan Intervention For Endpoint для зниження артеріальної гіпертензії (LIFE) 9193 пацієнти з гіпертонічною хворобою з гіпертрофією лівого шлуночка були під спостереженням протягом 4 років. Пацієнти, які застосовували лозартан, продемонстрували значно нижчий показник діабету, що почався, порівняно з тими, хто застосовував атенолол (різниця 25%). Чи це зменшення відбулося через покращення інсулінорезистентності до лозартану, залишається відповісти, 100 оскільки протягом усього дослідження пацієнти, які застосовували атенолол, демонстрували постійне зниження чутливості до інсуліну, можливо, припускаючи негативний ефект з часом адренергічної β-блокади на інсулін та метаболізм глюкози. 101 У підгрупі пацієнтів з гіпертонічною хворобою з діабетом 2 типу (n = 1195) лозартан асоціювався зі зниженням смертності від усіх причин та серцево-судинної захворюваності, що демонструє потенційні переваги АРБ у цій групі пацієнтів. 102

В даний час існує кілька великих тривалих досліджень, які нададуть важливу інформацію, що стосується пацієнтів із гіпертонічною хворобою із ожирінням, що мають високий ризик серцево-судинних захворювань. Оцінка антигіпертензивного валсартану при довгостроковому застосуванні (VALUE) - це кінцеве дослідження, яке очікується протягом 4 років. 103 Це на сьогоднішній день найбільше дослідження, що оцінює використання БРА при гіпертонічній хворобі, в яке входить> 15 000 пацієнтів. Випробування порівнюватиме валсартан з амлодипіном з точки зору серцевої захворюваності та смертності. У ході дослідження також буде вивчено взаємозв'язок між функцією нирок та серцево-судинними наслідками у 3 конкретних групах пацієнтів: пацієнтах з гіпертонічною хворобою, хворих на цукровий діабет та хворих з нирковою недостатністю. У разі успіху випробування визначить, чи захист нирок забезпечує серцево-судинний захист, і навпаки. 104

Друге триваюче дослідження досліджує ефекти серцево-судинного захисту у пацієнтів із порушеннями толерантності до глюкози. Натеглінід та валсартан у дослідженнях з порушеннями толерантності до глюкози (NAVIGATOR) поєднують використання валсартану з натеглінідом - протидіабетичним засобом, який опосередковує вивільнення інсуліну швидкими та короткими сплесками з β-клітин підшлункової залози. 105 Таким чином, знижуючи гіперглікемію після їжі, натеглінід може затримати початок діабету і тим самим зменшити серцево-судинний ризик. Валсартан показав доведену користь для пацієнтів з непереносимістю глюкози в результаті дії блокади RAS. Комбінований режим прийому препаратів повинен дати можливість зрозуміти взаємодію гіпертонії, інсулінорезистентності та метаболічного синдрому.

Третім великим триваючим випробуванням є постійне телмісартан, що триває, та у поєднанні з дослідженням Global Endpoint Point (ONTARGET) 106, яке оцінить вплив телмісартану окремо або в комбінації з раміприлом на серцево-судинні результати приблизно у 29 000 пацієнтів із високим ризиком розвитку серцево-судинне захворювання. Хоча жодне з цих досліджень не розроблено спеціально для вивчення наслідків блокади RAS у гіпертоніків із ожирінням, вони повинні дати важливу інформацію про потенційні переваги блокади RAS, що стосуються цієї популяції.

Висновки

Поширеність ожиріння неухильно зростає, як і поширеність гіпертонії та серцево-судинних розладів. В даний час не існує чіткого рекомендованого лікування пацієнта з гіпертонією, що страждає ожирінням, крім схуднення та контролю артеріального тиску. Антигіпертензивні препарати, які орієнтуються на РАН, за своїм способом дії показали очевидні переваги факторів ризику, пов’язаних із ожирінням. Поточні випробування з БРА повинні надавати цінну інформацію про обсяг їх серцево-судинного захисту у пацієнтів із ожирінням та розширити наше розуміння механізмів, що пов'язують ожиріння та гіпертонію.