Стаття Інструменти

DOI: 10.1200/JOP.2015.009092 Журнал онкологічної практики - опубліковано в Інтернеті до друку 21 вересня 2016 р.

Див. Супровідні коментарі на сторінках 29 та 31

Анотація

Рак підшлункової залози - це руйнівне захворювання з загально поганим прогнозом. У 2015 році, за підрахунками, буде зареєстровано 48 960 нових випадків раку підшлункової залози і що 40 560 людей помруть від цієї хвороби. 5-річна виживаність становить 7,2% для всіх пацієнтів з раком підшлункової залози; однак виживання сильно залежить від стадії діагностики. На жаль, 53% пацієнтів вже мають метастатичну хворобу на момент діагностики, що відповідає 5-річному рівню виживання 2,4%. Навіть для 9% пацієнтів з локалізованою хворобою, приуроченою до підшлункової залози, 5-річна виживаність все ще залишається скромною - лише 27,1%. Ці похмурі статистичні дані наголошують на необхідності способів виявлення когорт осіб, що знаходяться під найвищим ризиком, методів скринінгу тих, хто має найбільший ризик, для виявлення преінвазивних патологічних попередників та розробки ефективних системних методів лікування. Недавній клінічний та трансляційний прогрес наголосив на взаємозв'язку з діабетом, ролі строми та взаємодії кожного із них із запаленням у патобіології раку підшлункової залози. У цій статті ми обговоримо ці відносини та те, як вони можуть перетворитися на нові стратегії управління для лікування цієї хвороби.

Рак підшлункової залози - це руйнівне захворювання з загально поганим прогнозом. У 2015 році, за підрахунками, буде 48 960 нових випадків раку підшлункової залози і що 40 560 людей помруть від цієї хвороби. 5-річна виживаність становить 7,2% для всіх пацієнтів з раком підшлункової залози; однак виживання сильно залежить від стадії діагностики. На жаль, 53% пацієнтів вже мають метастатичну хворобу на момент діагностики, що відповідає 5-річному рівню виживання 2,4%. Навіть для 9% пацієнтів з локалізованою хворобою, приуроченою до підшлункової залози, 5-річна виживаність все ще залишається скромною - лише 27,1%. 1 Ці похмурі статистичні дані наголошують на необхідності способів виявлення когорт осіб з найвищим ризиком, методів скринінгу тих, хто найвищого ризику, для виявлення преінвазивних патологічних попередників та розробки ефективних системних методів лікування. Недавній клінічний та трансляційний прогрес наголосив на взаємозв'язку з діабетом, ролі строми та взаємодії кожного із них із запаленням у патобіології раку підшлункової залози. У цій статті ми обговоримо ці відносини та те, як вони можуть перетворитися на нові стратегії управління для лікування цієї хвороби.

Існує ряд факторів ризику розвитку раку підшлункової залози, які можна класифікувати за екологічними причинами (вживання тютюну, хронічний панкреатит), генетичні фактори (рак підшлункової залози в сім’ях, спадкові синдроми), преінвазивні ураження (муцинозне кістозне новоутворення, внутрішньопанкреатична муцинозна новоутворення), а також метаболічні фактори (ожиріння, діабет). Ожиріння збільшує ризик розвитку інсулінорезистентності та явного діабету, і, у порівнянні з особами із нормальною вагою або надмірною вагою, люди з ожирінням мають більш ранній вік початку раку підшлункової залози та гірший прогноз. Крім того, тривалий діабет скромно збільшує ризик раку підшлункової залози. 3 Впевнені дані також підтверджують думку, що сам рак підшлункової залози може спричинити діабет, що може передувати фактичному появі симптомів раку підшлункової залози по місяцях. 4,5 Складність цих взаємозв’язків викладена на малюнку 1. Цікаво, що антидіабетична терапія модулює ризик розвитку раку підшлункової залози; ті, хто лікується інсуліном або секретагогами інсуліну, мають більш високий ризик, тоді як пацієнти, які отримують метформін, мають значно менший ризик раку підшлункової залози. 6 Ці спостереження служать для підкреслення важливої взаємозв'язку між енергетичним метаболізмом всього тіла та канцерогенезом підшлункової залози.

Рис. 1. Складні взаємозв'язки між хронічним панкреатитом, діабетом 2 типу та раком підшлункової залози.

Рисунок 2. Аберрантний метаболізм є як причиною, так і наслідком канцерогенезу підшлункової залози.

Рак підшлункової залози призводить до густої десмопластичної реакції, при якій строма збільшується до більш ніж 50% тканини пухлини. 23 Строма при пухлинах підшлункової залози характеризується позаклітинним матриксом, що складається з колагенів, неколагенових глікопротеїдів, глікозаміногліканів, факторів росту, протеогліканів та модуляторів взаємодії клітин-матрикс. Варіації концентрацій цих окремих компонентів позаклітинного матриксу відіграють важливу роль у міграції ракових клітин підшлункової залози. Крім того, варіації структурної організації білків позаклітинного матриксу також сприяють підвищенню інвазивності, змінюючи рухливість клітин раку підшлункової залози. 27

Вважається, що різні стромальні фактори посилюють проліферацію та інвазивність раку підшлункової залози; таким чином, запропонована парадигма строми пухлини як прихильника та промотора росту та проліферації ракових клітин. 28 Десмопластична реакція, яка спостерігається при раку підшлункової залози, перешкоджає доставці ліків через високий тиск на інтерстиціальну рідину, який індукує судинний колапс і створює бар’єр для перфузії, дифузії та конвекції стандартних хіміотерапевтичних засобів. Ферментативна абляція компонента позаклітинного матриксу, гіалуронової кислоти, може нормалізувати тиск міжтканинної рідини, повторно розширити мікросудинну систему та подвоїти загальну виживаність при застосуванні у комбінації з гемцитабіном. 29 Такі дослідження підкреслюють потенційну перспективу розробки антистромальних підходів до лікування раку підшлункової залози.

На додаток до рекрутування клітин-супресорів, отриманих мієлоїдами, клітини раку підшлункової залози сприяють міграції тучних клітин та стимулюють активацію тучних клітин, що, в свою чергу, стимулює ріст клітин раку підшлункової залози in vitro та сприяє проліферації стромальних фібробластів через секрецію IL-13 та триптази. 31,32 Крім того, блокада міграції тучних клітин до мікросередовища пухлини та блокування дегрануляції тучних клітин за допомогою кромоліну пригнічує ріст раку підшлункової залози та сприяє збільшенню виживання in vivo. 31 Інфільтрація тучних клітин статистично суттєво пов’язана з виживаністю у пацієнтів з раком підшлункової залози. 32 Ці дані підкреслюють роль тучних клітин та інших запальних клітин у рості та прогнозі клітин раку підшлункової залози.

Незважаючи на інфільтрацію запальних клітин при раку підшлункової залози, імунотерапія, включаючи інгібітори контрольних точок, таких як антицитотоксичний асоційований білок 4 Т-лімфоцитів (анти-CTLA-4) та антипрограмований ліганд смерті 1 (анти-PD-L1), в основному неефективні при раку підшлункової залози. 33,34 Асоційовані з карциномою фібробласти, які експресують білок для активації фібробластів, секретують ліганд хемокіну 12 (CXCL12). Інгібітор CXCL12 індукував швидке накопичення Т-клітин і сприяв синергії з агентом анти-PD-L1, що призводило до зменшення росту пухлини, а залишкова пухлина складалася лише з попередньо злоякісних епітеліальних клітин та клітин запалення. 35 Отже, CXCL12 з активованих фібробластами білково-експресуючих карцином-асоційованих фібробластів може бути безпосередньо відповідальним за здатність раку підшлункової залози уникати імунної системи, що свідчить про те, що можливий комбінаторний стратегічний підхід антистремально-спрямованої терапії з інгібіторами контрольних точок може посилити терапевтичний ефективність цих імунотерапій, що мають сильну активність при інших злоякісних пухлинах.

Ще однією молекулою, властивою стромально-асоційованим імунним клітинам, на які можна націлити в поєднанні з інгібіторами контрольних точок, є тирозинкіназа Брутона (BTK). BTK є членом сімейства нерецепторних кіназ Tec і експресується в гемопоетичних клітинах, включаючи В-клітини, мієлоїдні клітини, тучні клітини та тромбоцити, в яких він регулює ряд різних процесів, включаючи проліферацію, диференціювання, апоптоз, та міграція. 36 BTK активується в імунних клітинах, що знаходяться в стромі, і було показано, що він підтримує складне мікросередовище, необхідне для пухлин лімфоїдного та твердого органу походження. Інгібітор BTK ібрутиніб має протипухлинну активність при гематологічних злоякісних захворюваннях, включаючи хронічний лімфолейкоз, макроглобулінемію Вальденстрема та лімфому мантійних клітин. 37-40 Доклінічна робота продемонструвала, що мишачі моделі раку підшлункової залози, які отримували ібрутиніб, зменшували строму пухлини та покращували виживаність; таким чином, зараз проводяться випробування щодо інгібування BTK як в першій, так і в другій лінії при метастатичному раку підшлункової залози за допомогою інгібіторів BTK першого та другого поколінь (NCT02403271, NCT02362048). 41

Концепція та дизайн: Джеймс Л. Аббруцзезе

Адміністративна підтримка: Джеймс Л. Аббруцзезе