Сигналізація про кетонове тіло опосередковує гомеостаз кишкових стовбурових клітин та адаптацію до дієти

Приналежності

1 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
2 Відділ молекулярної біології, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс 02114, США; Клімна обсерваторія Клармана, Широкий інститут Гарварда та Массачусетського технологічного інституту, Кембридж, Массачусетс 02142, США.
3 Обсерваторія клітин Клармана, Інститут Гарварду та Массачусетського технологічного університету, Кембридж, Массачусетс 02142, США.
4 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Інститут матеріалознавства та нанотехнологій, Національний дослідницький центр нанотехнологій (UNAM), Університет Білкент, 06800 Анкара, Туреччина.
5 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Кафедра патології, Массачусетська лікарня Бостона та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс 02114, США.
6 Інститут раку Дани-Фарбер, 450 Brookline Avenue, Бостон, Массачусетс 02215, США.
7 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Університет Докуза Ейлюля, Інститут онкології, Відділ трансляційної онкології, Ізмір, Туреччина.
8 Центр BioMicro в Массачусетському технологічному інституті, Департамент біології, Массачусетський технологічний інститут, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
9 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Кафедра гастроентерологічної та трансплантаційної хірургії, Вища школа біомедичних та медичних наук, Університет Хіросіми, 1-2-3 Касумі, Мінамі-ку, Хіросіма 734-8551, Японія.
10 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Кафедра біології, Університет Сіірт, Науково-мистецький факультет, 56100 Сіірт, Туреччина.
11 Департамент біології, MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
12 Відділ порівняльної медицини, Департамент біологічної інженерії, MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
13 Університет Докуз Ейлюль, Інститут онкології, Відділ трансляційної онкології, Ізмір, Туреччина.
14 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Медичний інститут Говарда Хьюза, Департамент біології, MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
15 Департамент патології, Массачусетська лікарня Бостона та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс 02114, США.
16 Кафедра геномної медицини, Техаський університет, Центр раку імені Андерсона, Х'юстон, Техас 77030, США.
17 Кафедра експериментальної радіаційної онкології, Техаський університет, Центр раку імені Андерсона, Х'юстон, штат Техас 77030, США.
18 Кафедра біологічної хімії та фармакології, Університет штату Огайо, Коламбус, штат Огайо 43210 США.
19 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Клірмова обсерваторія Клармана, Інститут Гарварду та Массачусетського технологічного інституту, Кембридж, Массачусетс 02142, США; Медичний інститут Говарда Хьюза, Департамент біології, MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
20 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Департамент біології, MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Департамент патології, штат Массачусетс, загальна лікарня Бостона та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс 02114, США; Клімна обсерваторія Клармана, Широкий інститут Гарварда та Массачусетського технологічного інституту, Кембридж, Массачусетс 02142, США. Електронна адреса: [email protected].

PMID: 31442404
PMCID: PMC6732196
DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.048

Безкоштовна стаття PMC

Автори

Приналежності

1 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
2 Відділ молекулярної біології, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс 02114, США; Клімна обсерваторія Клармана, Широкий інститут Гарварда та Массачусетського технологічного інституту, Кембридж, Массачусетс 02142, США.
3 Обсерваторія клітин Клармана, Інститут Гарварду та Массачусетського технологічного університету, Кембридж, Массачусетс 02142, США.
4 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Інститут матеріалознавства та нанотехнологій, Національний дослідницький центр нанотехнологій (UNAM), Університет Білкент, 06800 Анкара, Туреччина.
5 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Кафедра патології Массачусетської лікарні Бостона та Гарвардської медичної школи, Бостон, Массачусетс 02114, США.
6 Інститут раку Дани-Фарбер, 450 Brookline Avenue, Бостон, Массачусетс 02215, США.
7 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Університет Докуза Ейлюля, Інститут онкології, Відділ трансляційної онкології, Ізмір, Туреччина.
8 Центр BioMicro в Массачусетському технологічному інституті, Департамент біології, Массачусетський технологічний інститут, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
9 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Кафедра гастроентерологічної та трансплантаційної хірургії, Вища школа біомедичних та медичних наук, Університет Хіросіми, 1-2-3 Касумі, Мінамі-ку, Хіросіма 734-8551, Японія.
10 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Кафедра біології, Університет Сіірт, Науково-мистецький факультет, 56100 Сіірт, Туреччина.
11 Департамент біології, MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
12 Відділ порівняльної медицини, Департамент біологічної інженерії, MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
13 Університет Докуз Ейлюль, Інститут онкології, Відділ трансляційної онкології, Ізмір, Туреччина.
14 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Медичний інститут Говарда Хьюза, Департамент біології, MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
15 Департамент патології, Массачусетська лікарня Бостона та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс 02114, США.
16 Кафедра геномної медицини, Техаський університет, Центр раку імені Андерсона, Х'юстон, Техас 77030, США.
17 Кафедра експериментальної радіаційної онкології, Техаський університет, Центр раку імені Андерсона, Х'юстон, штат Техас 77030, США.
18 Кафедра біологічної хімії та фармакології, Університет штату Огайо, Коламбус, штат Огайо 43210 США.
19 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Клірмова обсерваторія Клармана, Інститут Гарварду та Массачусетського технологічного інституту, Кембридж, Массачусетс 02142, США; Медичний інститут Говарда Хьюза, Департамент біології, MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США.
20 Інститут інтегративних досліджень раку Коха при Массачусетському технологічному інституті, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Департамент біології, MIT, Кембридж, Массачусетс 02139, США; Департамент патології, штат Массачусетс, загальна лікарня Бостона та Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс 02114, США; Клімна обсерваторія Клармана, Широкий інститут Гарварда та Массачусетського технологічного інституту, Кембридж, Массачусетс 02142, США. Електронна адреса: [email protected].

Анотація

Мало відомо про те, як метаболіти поєднують функціонування тканин-специфічних стовбурових клітин з фізіологією. Тут ми показуємо, що в тонкому кишечнику ссавців експресія Hmgcs2 (3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА-синтетази 2), гена, що кодує обмежуючий швидкість фермент у виробленні кетонових тіл, включаючи бета-гідроксибутират (βOHB ), відрізняє самовідновлювальні Lgr5 + стовбурові клітини (ISC) від диференційованих типів клітин. Втрата Hmgcs2 вичерпує рівні βOHB в Lgr5 + ISC і перекошує їх диференціацію в бік секреторних клітин, які можна врятувати екзогенним лікуванням βOHB та інгібітором гістону деацетилази класу I (HDAC). Механічно, βOHB діє, інгібуючи HDAC для посилення сигналізації Notch, даючи інструкції щодо самостійного відновлення ISC та прийняття рішень. Примітно, що хоча кетогенна дієта з високим вмістом жиру підвищує функцію ISC та регенерацію після пошкодження за допомогою сигналізації Notch, опосередкованого βOHB, дієта з добавкою глюкози має протилежні ефекти. Ці висновки показують, як контроль активованої βOHB сигналізації в ISC за допомогою дієти допомагає тонко налаштувати адаптацію стовбурових клітин при гомеостазі та травмах.

Ключові слова: HDAC; Hmgcs2; Кишкова стовбурова клітина; Виїмка; бета-гідроксибутират; кетогенна дієта; кетонові тіла.

Цифри

Малюнок 1 . HMGCS2 збагачує для Lgr5 +...

Малюнок 1 . HMGCS2 збагачує для Lgr5 + кишкові стовбурові клітини (ISC).

Рисунок 2 . Втрата Hmgcs2 компрометує ISC ...

Рисунок 2 . Втрата Hmgcs2 компрометує самовідновлення та диференціацію ISC.

Малюнок 3 . HMGCS2 регулює стебластість і секреторність ...

Малюнок 3 . HMGCS2 регулює стовбуровість та секреторну диференціацію за допомогою сигналізації NOTCH.

Малюнок 4 . Бета-гідроксибутират (βOHB) компенсує Hmgcs2…

Малюнок 4 . Бета-гідроксибутират (βOHB) компенсує Hmgcs2 втрати в ISC.

Малюнок 5 . Інгібування HDAC, опосередковане βOHB, посилює NOTCH ...

Малюнок 5 . Інгібування HDAC, опосередковане βOHB, посилює сигналізацію NOTCH.

Малюнок 6 . Кетогенна дієта покращує самовідновлення ISC ...

Малюнок 6 . Кетогенна дієта покращує самовідновлення ISC залежно від HMGCS2.

Рисунок 7 . Дієтична глюкоза зменшує кетогенез кишечника ...

Рисунок 7 . Дієтонічна глюкоза зменшує кетогенез і стовбуровість кишечника.