Кетогенна дієта та дієта натще як харчові підходи при розсіяному склерозі (NAMS): протокол рандомізованого контрольованого дослідження

Анотація

Передумови

Розсіяний склероз (РС) є найпоширенішим запальним захворюванням центральної нервової системи серед молодих людей, яке може призвести до прогресуючої інвалідності. Оскільки фармакологічне лікування може мати значні побічні ефекти, існує потреба у додаткових варіантах лікування, таких як конкретні дієтичні підходи. Кетонові тіла, що виробляються під час дієт натще (FD) та кетогенних дієт (KD), є альтернативним і, мабуть, більш ефективним джерелом енергії для мозку. Дослідження на мишах з експериментальним аутоімунним енцефаломієлітом показали сприятливий вплив KD і FD на прогресування захворювання, інвалідність, когнітивні та запальні маркери. Однак клінічних даних про ці дієти недостатньо. У протоколі клінічного дослідження, представленому тут, ми досліджуємо, чи переважають КД та ФД у порівнянні зі стандартною дієтою (СД) з точки зору терапевтичних ефектів та прогресування захворювання.

Методи

Це дослідження є одноцентровим, рандомізованим, контрольованим, паралельно-груповим дослідженням. Сто одинадцять пацієнтів з рецидивуючими РМ із поточною активністю захворювання та стабільною імуномодулюючою терапією або відсутністю модифікуючої терапії будуть рандомізовані на одне з трьох 18-місячних дієтичних втручань: КД з обмеженим споживанням вуглеводів 20–40 г/день; FD із 7-денним голодуванням кожні 6 місяців та 14-годинним перервним голодуванням між ними; і модифікований жиром SD за рекомендацією Німецького товариства з харчування. Первинним показником результату є кількість нових уражень МРТ, зважених за Т2, через 18 місяців. Вторинними кінцевими точками є безпека, зміни частоти рецидивів, прогресування інвалідності, втома, депресія, пізнання, якість життя, зміни мікробіому кишечника, а також маркери запалення, окислювальний стрес та аутофагія. Також буде оцінено безпеку та доцільність.

Обговорення

Доклінічні дані свідчать про те, що KD та FD можуть модулювати імунітет, зменшити тяжкість захворювання та сприяти ремієлінізації на мишачій моделі РС. Однак клінічних доказів бракує. Це дослідження є першим клінічним дослідженням, що вивчає вплив КД та ФД на прогресування захворювання МС.

Судова реєстрація

ClinicalTrials.gov, NCT03508414. Ретроспективно зареєстровано 25 квітня 2018 року.

Вступ

Розсіяний склероз (РС) є найпоширенішим хронічним запальним аутоімунним захворюванням центральної нервової системи. Це призводить до нейродегенерації та є основною причиною прогресуючої інвалідності та дострокового виходу на пенсію у молодих дорослих [1,2,3]. За підрахунками, постраждали понад 2 мільйони людей у всьому світі [4]. Рецидивуючо-ремітуюча МС (RRMS) є найпоширенішою формою МС і характеризується рецидивами та періодами ремісії, а також системним запаленням центральної нервової системи та прогресуючою нейродегенерацією з ранніх стадій захворювання [5, 6].

В даний час ліків від РС не існує, проте доступно кілька імуномодулюючих методів лікування, які можуть уповільнити прогресування захворювання [7]. Однак усі вони можуть мати значні побічні ефекти, і пацієнти реагують по-різному через складний характер захворювання. Отже, існує потреба в додаткових терапіях, таких як специфічні дієти, які можуть зменшити симптоми РС, поліпшити якість життя пацієнта і навіть затримати прогресування захворювання. Недавній огляд повідомив, що до 70% хворих на РС вже використовують альтернативну та додаткову медицину [8].

Широко визнано, що поєднання генетичної сприйнятливості та факторів навколишнього середовища викликає РС [9]. Те, що харчування може бути серед цих факторів, підтверджується тим, що РС частіше зустрічається у західних країнах, ніж у менш розвинених країнах [10]. Так звана західна дієта містить багато енергії, насичених жирів та цукру. Слід зазначити, що їжа з високим вмістом жиру та рафінованих вуглеводів спричиняє більш виражену секрецію інсуліну після їжі та посилює запалення порівняно з їжею з високим вмістом клітковини та фруктів у здорових худих суб’єктів [11]. Відповідно до цього, 12-тижнева кетогенна дієта (КД) знизила резистентність до інсуліну та кілька маркерів запалення сироватки у чоловіків та жінок із надмірною вагою [12].

Це важливі висновки, оскільки інсулінорезистентність, як видається, частіше зустрічається у пацієнтів із РС, ніж у здорових людей контролю, і пов’язана з вищими шкалами розширеної шкали інвалідності (EDSS) [13, 14]. Крім того, підвищений сироватковий рівень прозапального цитокіну IL-17 у хворих на РС [14] може сприяти порушенню метаболізму глюкози та інсуліну при РС [15].

Вважається, що церебральний гіпометаболізм глюкози, що виникає у хворих на РС [16,17,18], відображає дисфункцію мітохондрій у клітинах нейронів [19]. Незважаючи на те, що механізм ще не визначений, можливо, що нейродегенеративні процеси, зумовлені частково окислювальним стресом, сприяють цій мітохондріальній дисфункції [20]. Дійсно, кілька досліджень продемонстрували підвищені маркери окисного стресу та знижену компенсаторну антиоксидантну здатність у хворих на РС [14, 21,22,23].

Глибоке зниження загального споживання калорій або вуглеводів знижує рівень глюкози та інсуліну, завдяки чому організм виробляє кетонові тіла із внутрішніх або зовнішніх жирів. Ці кетонові тіла забезпечують альтернативне джерело енергії для мозку. Вони можуть бути навіть ефективнішими (на одиницю кисню), ніж глюкоза [24]. Крім того, кетонові тіла, здається, стимулюють біогенез мітохондрій та зменшують проникність мітохондрій [25, 26].

КД та дієти натще (ФД) різко зменшують споживання вуглеводів, і припускають, що отримані кетонові тіла сприяють регенерації демієлінованих аксонів [20]. Таким чином, можливо, що будь-який із цих дієтичних підходів може мати терапевтичну користь для пацієнтів із РС.

Голодування не тільки індукує кетоз, але може також активувати аутофагію в мозку, печінці та м’язах [27]. Макроавтофагія - це ключовий шлях контролю якості в клітинах, за допомогою якого відновлюються та мобілізуються, відповідно, неядерні частини клітини та цитоплазматичні макромолекули. Вважається, що він є посередником проти старіння ефекту обмеження калорій [28].

Оскільки деякі наслідки голодування можна повторити за допомогою КД, аутофагія також може бути актуальною для КД. Дійсно, сучасні дані, отримані на моделі щурів, свідчать про те, що КД може послабити індуковану судомами травму нейронів через аутофагію [29].

Спочатку KD був розроблений для імітації біохімічних ефектів, пов’язаних з голодуванням [30], і використовувався як альтернативне лікування при фармакорезистентній дитячій епілепсії ще в 20-х роках [31]. З тих пір було показано, що КД також покращують симптоми при інших нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона [32, 33].

У випадку МС існують доклінічні докази ефективності КД та ФД від експериментального аутоімунного енцефаломієліту (ЕАЕ), встановленої тваринного моделі РС. KD уповільнював прогресування захворювання, покращував рухову інвалідність та атрофію гіпокампа, зворотне ураження та пригнічував запальні цитокіни та активні форми кисню [34]. Було показано, що дієта, що імітує голодування, затримує початок і сповільнює прогресування захворювання. Це супроводжувалося підвищенням рівня кортикостерону, аутореактивним апоптозом лімфоцитів та регенерацією олігодендроцитів під час голодування [35]. Ці висновки підтверджуються іншими дослідженнями EAE, що показують сприятливі ефекти періодичного голодування та хронічного обмеження калорій [36,37,38].

Зміни мікробіому кишечника пов’язані з багатьма захворюваннями, включаючи аутоімунні захворювання, такі як РС, і мікробіом кишечника нерозривно пов’язаний з нашою імунною системою та запальними реакціями. Типова західна дієта пов’язана з дисбалансом мікрофлори кишечника (дисбіоз), запаленням низького ступеня та нейрозапаленням [39]. Цікаво, що останні дослідження показали, що дисбактеріоз кишечника також може спостерігатися у хворих на РС [40,41,42]. Як KD, так і FD можуть позитивно впливати на мікробіоти кишечника, посилюючи мікробне різноманіття кишечника [42, 43]. Таким чином, зміни мікробіому кишечника можуть бути причетні до наслідків наших дієтичних режимів.

Ми вже отримали клінічні докази щодо доцільності та безпеки КД та ФП у хворих на РС та показали, що вони можуть покращити якість життя, пов’язану зі здоров’ям [35]. Ще одне пізніше пілотне дослідження, яке перевірило безпеку та переносимість модифікованої дієти Аткінса, виявило зниження індексу маси тіла, маси жиру, перевтоми та депресії у 20 пацієнтів із RRMS. Однак це було неконтрольоване дослідження з лише 6-місячним періодом втручання, яке не може підтвердити вплив на прогресування захворювання [44].

Тут ми представляємо протокол рандомізованого, контрольованого клінічного дослідження, що досліджує ефекти КД та ФД порівняно зі стандартною дієтою (СД) у RRMS. SD - це здорова, переважно вегетаріанська дієта, яка відповідає рекомендаціям Німецького товариства з харчування (DGE). Пацієнти з РС, які дотримувались подібної дієти протягом 12 місяців, показали покращений індекс маси тіла, метаболічні маркери та втому, але жодних змін у результатах МРТ головного мозку [45].

Таким чином, ми висуваємо гіпотезу, що KD та FD перевершують SD у порівнянні з новими ураженнями черепно-Т2-зваженої МРТ через 18 місяців порівняно з вихідним рівнем. Ми також висуваємо гіпотезу про різницеві ефекти наших втручань у чоловіків та жінок через специфічні для статі метаболічні відмінності (наприклад, метаболізм жирів та вуглеводів). Далі ми очікуємо більших ефектів лікування у пацієнтів без ліків від РС.

Вторинні кінцеві точки - це аспекти безпеки дієтичних втручань, об’єм мозку, річна частота рецидивів, прогресування інвалідності, зміни мікробіому кишечника, метаболоміка стільця та крові, імунологічні ефекти, пізнання, втома, депресія, м’язова сила, витривалість ходьби та якість життя.

Методи

Вивчати дизайн

Учасники

Інформація про пацієнта та інформована згода були підготовлені відповідно до вказівок інституційного комітету з огляду Шаріте - Берлінського університету. Потенційні учасники отримують обидві форми принаймні за 24 години до консультації з лікарем-дослідником, який особисто пояснює всі процедури дослідження. Якщо він або вона бажає взяти участь і має достатньо часу на запитання, надається письмова інформована згода. Потім оцінюються критерії включення та виключення. Основними критеріями включення є чіткий діагноз RRMS згідно з критеріями Макдональда 2017 року [46], стабільна імуномодулююча терапія або відсутність модифікуючої терапії протягом щонайменше 6 місяців, показник EDSS нижче 4,5 [47] та активність захворювання протягом останнього За 2 роки до вступу на навчання. Це визначається як принаймні одне нове ураження на МРТ головного мозку та/або як мінімум один рецидив. Учасники набираються в когорти з 15–25 пацієнтів.