Гормон резистин пов’язує ожиріння з діабетом

Анотація

Цукровий діабет - це хронічне захворювання, яке призводить до ускладнень, включаючи захворювання серця, інсульт, ниркову недостатність, сліпоту та пошкодження нервів. Цукровий діабет 2 типу, що характеризується резистентністю тканин-мішеней до інсуліну, є епідемічним у промислово розвинутих суспільствах і сильно пов’язаний із ожирінням; однак механізм, за допомогою якого підвищене ожиріння викликає резистентність до інсуліну, незрозумілий. Тут ми показуємо, що адипоцити виділяють унікальну сигнальну молекулу, яку ми назвали резистин (для стійкості до інсуліну). Рівень циркулюючого резистину знижується під дією діабетичного препарату розиглітазон і збільшується при індукованій дієтою та генетичній формі ожиріння. Введення антирезистинових антитіл покращує дію цукру в крові та інсуліну у мишей з ожирінням, спричиненим дієтою. Більше того, лікування нормальних мишей рекомбінантним резистином погіршує толерантність до глюкози та дію інсуліну. Стимульоване інсуліном поглинання глюкози адипоцитами посилюється нейтралізацією резистину і зменшується при лікуванні резистином. Таким чином, резистин - гормон, який потенційно пов’язує ожиріння з діабетом.

Параметри доступу

Підпишіться на журнал

Отримайте повний доступ до журналу протягом 1 року

лише 3,58 € за випуск

Усі ціни вказані у нетто-цінах.
ПДВ буде додано пізніше під час оплати.

Оренда або купівля статті

Отримайте обмежений за часом або повний доступ до статей на ReadCube.

Усі ціни вказані у нетто-цінах.

Список літератури

Натан, Д. М. Довгострокові ускладнення цукрового діабету. Новий інж. J. Med. 328, 1676–1685 (1993).

Тейлор, С. І. Деконструювання діабету 2 типу. Клітинка 97, 9–12 (1999).

Копельман, П. Г. Ожиріння як медична проблема. Природа 404, 635–643 (2000).

Kahn, C. R., Vicent, D. & Doria, A. Генетика неінсулінозалежного цукрового діабету (типу II). Анну. Преподобний Мед. 47, 509–531 (1996).

Боден, Г. Роль жирних кислот у патогенезі інсулінорезистентності та NIDDM. Діабет 46, 1–10 (1997).

Hotamisligil, G. S. Роль рецепторів TNFα та TNF у ожирінні та резистентності до інсуліну. J. Int. Мед. 245, 621–625 (1999).

Шпігельман, Б. М. і Флієр, Дж. С. Адіпогенез і ожиріння: округлення загальної картини. Клітинка 87, 377–389 (1996).

Мохамед-Алі, В., Пінкні, Дж. Х. і Коппак, С. В. Жирова тканина як ендокринний і паракринний орган. Міжнародний Дж. Обес. Relat. Метаб. Розлад. 22, 1145–1158 (1998).

Фрідман, Дж. М. і Халаас, Дж. Л. Лептин та регулювання маси тіла ссавців. Природа 395, 763–770 (1998).

Shimomura, I., Hammer, R. E., Ikemoto, S., Brown, M. S. & Goldstein, J. L. Leptin скасовує інсулінорезистентність та цукровий діабет у мишей з вродженою ліподистрофією. Природа 401, 73–76 (1999).

Моллер, Д. Е. Потенційна роль TNFα у патогенезі інсулінорезистентності та діабету 2 типу. Тенденції розвитку ендокринолу. Метаб. 11, 212–217 (2000).

Генрі, Р. Р. Тіазолідиндіони. Ендокринол. Метаб. Клін. Північна Ам. 26, 553–573 (1997).

Леманн, Дж. М. та ін. Антидіабетичний тіазолідиндіон є високоафінним лігандом для активованого ядерним пероксисом проліфератором рецептора γ (PPARγ). Дж. Біол. Хім. 270, 12953–12956 (1995).

Tontonoz, P., Hu, E., Graves, R. A., Budavari, A. I. & Spiegelman, B. M. mPPARγ2: тканиноспецифічний регулятор підсилювача адипоцитів. Genes Dev. 8, 1224–1234 (1994).

Chawla, A., Schwarz, E. J., Dimaculangan, D. D. & Lazar, M. A. Рецептор, що активується проліфератором пероксисоми γ (PPARγ): Переважна експресія та індукція жиру на початку диференціації адипоцитів. Ендокринологія 135, 798–800 (1994).

Барак, Ю. та ін. PPARγ необхідний для розвитку плаценти, серцевої та жирової тканин. Мол. Клітинка 4, 585–595 (1999).

Розен, Е. Д. та ін. PPARγ необхідний для диференціювання жирової тканини в природних умовах і в пробірці. Мол. Клітинка 4, 611–617 (1999).

Tontonoz, P., Hu, E. & Spiegelman, B. M. Стимуляція адипогенезу у фібробластах за допомогою PPARγ2, ліпід-активованого фактора транскрипції. Клітинка 79, 1147–1156 (1994).

Willson, T. M., Brown, P. J., Sternbach, D. D. & Henke, B. R. PPAR: від рецепторів-сиріт до виявлення лікарських засобів. J. Med. Хім. 2000 рік, 527–550 (2000).

Мукерджі, Р. та ін. Сенсибілізація діабетичних та ожиріних мишей до інсуліну агоністами ретиноїдних рецепторів X. Природа 386, 407–410 (1997).

Баррозу, I. та ін. Домінуючі негативні мутації PPARγ у людини, пов’язані з важкою резистентністю до інсуліну, цукровим діабетом та гіпертонічною хворобою. Природа 402, 880–883 (1999).

Кубота, Н. та ін. PPARγ опосередковує гіпертрофію адипоцитів з високим вмістом жиру та резистентність до інсуліну. Мол. Клітинка 4, 597–609 (1999).

Miles, P. D., Barak, Y., He, W., Evans, R. M. & Olefsky, J. M. Покращена чутливість до інсуліну у мишей, гетерозиготних на дефіцит PPAR-γ. J. Clin. Інвестуйте. 105, 287–292 (2000).

Голкомб, І. Н. та ін. FIZZ1, новий багатий цистеїном секретований білок, асоційований із запаленням легенів, визначає нове сімейство генів. EMBO J. 19, 4046–4055 (2000).

Степан, К. М. та ін. Сімейство тканиноспецифічних резистиноподібних молекул. Proc. Natl Акад. Наук. США (у пресі).

ВанХік, М. та ін. Індуковані дієтою миші з ожирінням розвивають периферичну, але не центральну стійкість до лептину. J. Clin. Інвестуйте. 99, 385–390 (1997).

Ахіма, Р. С. та ін. Роль лептину у нейроендокринній реакції на голодування. Природа 382, 250–252 (1996).

Насіння, B. PPARγ та колоректальна карцинома: конфлікти в нуклеарній сім'ї. Nature Med. 4, 1004–1005 (1998).

Tontonoz, P., Nagy, L., Alvarez, J. G., Thomazy, V. A. & Evans, R. M. PPARγ сприяє диференціації моноцитів/макрофагів і поглинанню окисленого ЛПНЩ. Клітинка 93, 241–252 (1998).

Шао, Д. та Лазар, М. А. PPARγ, C/EBPα, стан клітинного циклу та прихильність до диференціації адипоцитів. Дж. Біол. Хім. 272, 21473–21478 (1997).

Хуан, Е. Ю. та ін. Ядерні рецептори ядерних рецепторів співпрацюють з деацетилазами гістону класу II у незалежному від Sin3 шляху репресії. Genes Dev. 14, 45–54 (2000).

Шпейхер, Д. В. і Рейм, Д. в Сучасні протоколи в галузі білкової науки (ред. Коліган, Дж. Е., Данн, Б. М., Плох, Х. Л., Шпайчер, Д. В. і Вінгфілд, П. Т.) 11.10.11–11.10.38 (John Wiley & Sons, New York, 1997).

Хаусдорф, С. Ф. та ін. Ідентифікація чутливих до ворманіну мішеней у адипоцитах 3T3-L1. Дж. Біол. Хім. 274, 24677–24684 (1999).

Nakai, K. & Horton, P. PSORT: програма для виявлення сортувальних сигналів у білках та прогнозування їх субклітинної локалізації. Тенденції Biochem. Наук. 24, 34–36 (1999).

Nielsen, H., Engelbrecht, J., Brunak, S. & von Heijne, G. Ідентифікація прокаріотичних та еукаріотичних сигнальних пептидів та прогнозування місць їх розщеплення. Білок Engng 10, 1–6 (1997).

Подяки

Ми вдячні Д. Шао за допомогу на ранніх стадіях цього проекту та М. Брауну, М. С. Брауну, Дж. Каннінгему, Т. Лоуренсу, М. Бірнбауму, Дж. Стівенсу, А. Свіку та лабораторії Лазаря за обговорення. Ми відзначаємо Д. Рейма та Д. Шпейхера з мікрохімічного протеїну Wistar/MS для аналізу послідовностей; Х. Коллінз та радіоімуноаналітичне ядро Центру діабету Пенна та Дж. Моффет; та Г. Суейн та Морфологічне ядро Пеннського центру молекулярного вивчення хвороб травлення. Ця робота була підтримана грантами NIDDK для M.A.L. та Центром діабету Пенна. C.M.S. було підтримано необмеженою докторською стипендією від Pfizer. E.J.B. була підтримана студентською стипендією Американської асоціації діабету. R.R.B. є слухачем Програми підготовки вчених-медиків.

Інформація про автора

Приналежності

Відділ ендокринології, кафедри медицини та генетики, діабету та метаболізму, та Центр діабету Пенна, Університет Пенсильванської школи медицини, Філадельфія, 19104, Пенсильванія, США

Клер М. Степпен, Шеннон Т. Бейлі, Савіта Бхат, Елізабет Дж. Браун, Ронадіп Р. Банерджі, Крістофер М. Райт, Хіралбен Р. Патель, Рексфорд С. Ахіма та Мітчелл А. Лазар

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar