Голод від голоду: огляд паліативних методів лікування ракової асоційованої анорексії

ДІТЕЛІ Деніел С.

1 Медичний факультет, клініка Майо, Рочестер, штат Міннесота, США

Аміна ДЖАТОЙ

2 Онкологічне відділення, клініка Майо, Рочестер, штат Міннесота, США

а) Концепція та дизайн: D.S.C та A.J.

б) Адміністративна підтримка: D.S.C

в) Надання навчальних матеріалів або пацієнтів: Не застосовується

г) Збір та збір даних: D.S.C та A.J.

д) Аналіз та інтерпретація даних: D.S.C та A.J.

f) Написання рукописів: D.S.C та A.J.

g) Остаточне затвердження рукопису: D.S.C та A.J.

Анотація

Анорексія, пов’язана з раком, або втрата апетиту є поширеною, страждає для пацієнтів та їх сімей та пов’язана з гіршими результатами у пацієнтів із запущеним раком. Потрібно визначити чітко визначену терапевтичну стратегію. Ми представляємо тут огляд втрати апетиту у онкологічних хворих із підсумком того, як найкраще керувати цим симптомом.

ВСТУП

Цей симптом також має серйозні прогностичні наслідки. Квінтен та інші зібрали дані 30 рандомізованих досліджень Європейської організації з досліджень та лікування (6). Ці пацієнти заповнили перевірені анкети щодо якості життя, включаючи апетит на початковому рівні. У багатоваріантній моделі виживання явно втрата апетиту давала важливу та статистично значущу прогностичну інформацію, яка свідчить про поганий апетит, пов’язаний із поганим виживанням (коефіцієнт ризику = 1,05, 1,03–1,06; p Малюнок 1), деякі з яких можна модифікувати. Наприклад, інфільтрація пухлини може безпосередньо погіршити функції та моторику шлунково-кишкового тракту. Деякі пухлини також виробляють речовини, які призводять до раннього насичення. За цих обставин полегшення будь-якої обструкції та протиракова терапія можуть покращити апетит. Подібним чином хіміотерапія та променева терапія можуть зменшити бажання пацієнта їсти, викликаючи сухість у роті, зміни смаку або запаху, мукозит, спазми в животі, діарею або запор та сильну нудоту та блювоту; та загальновживані ліки, такі як опіати, викликають побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, які зменшують бажання людини їсти. Все це означає, що при вирішенні ракової анорексії необхідно враховувати всю картину. Перешкоди, пов’язані з пухлиною та лікуванням для достатнього споживання та бажання їсти, слід вирішувати разом із дієтичними втручаннями та стимуляторами апетиту, коли це вважається доцільним.

Втрата апетиту через взаємодію факторів пацієнта, пухлини та лікування

КОМЕНТАРИ ДО ПІДТРИМКИ ВАЖЛИВОГО/РОДИТЕЛЬНОГО ПИТАННЯ

Коли медичний працівник вперше бачить онкологічного пацієнта, який втрачає вагу, який не цікавиться їжею і який описує велику втрату апетиту, початковою реакцією є розгляд питання про поповнення калорій. Однак важливо, що пацієнти з раковою анорексією та втратою ваги можуть здаватися голодними, але насправді це не так (табл. 1). Дійсно, численні дослідження показали, що на тлі запущеного невиліковного раку деякі форми підтримки харчування можуть бути шкідливими. Дев'ятнадцять рандомізованих контрольованих досліджень були проаналізовані Американською гастроентерологічною асоціацією в технічному огляді (7). Метааналіз цих онкологічних досліджень не показав користі від парентерального харчування, а насправді шкоди. Ці дослідження показали, що парентеральне харчування призвело до збільшення загальних ускладнень (абсолютна різниця ризику на 40%, довірчий інтервал від 14 до 66%), а також інфекційних ускладнень (абсолютна різниця ризиків на 16%, довірчий інтервал від 8 до 23%).

Таблиця 1.

Характеристика реакції голодування проти синдрому ракової анорексії

Реакція на голодування Синдром ракової анорексії

Фізіологічна реакція на низьке споживання енергії	Патологічна відповідь, опосередкована специфічними для захворювання продуктами, прозапальними цитокінами, ендокринними аномаліями
Збережений апетит	Втрата апетиту
Зниження швидкості базального метаболізму	Нормальна або підвищена базальна швидкість метаболізму
Пільгове використання жиру перед накопиченням м’язів для отримання енергії	Використовує як жирові, так і м’язові запаси енергії
Адаптації для мінімізації розпаду білка	Збільшений обмін білка
Легко оборотний	Не легко модифікується

КОМЕНТАРИ ДО НЕІНВАЗИВНОЇ ПІДТРИМКИ ПИТАННЯ

Харчові добавки.

Хоча втрата апетиту явно обмежує здатність пацієнтів харчуватися, такі складні обставини не відмовили медичних працівників від спроб тестувати пацієнтів спеціалізованими харчовими добавками з метою вирішення проблеми втрати ваги, якою страждають багато з цих пацієнтів.

Також були вивчені похідні амінокислот. Карнітин - це похідне амінокислоти лізин, яке має важливе значення в метаболізмі, оскільки він транспортує жирні кислоти через мембрану мітохондрій для окислення та генерації енергії. Доклінічні дослідження показують, що L-карнітин може застосовуватись у лікуванні раку, пов'язаного з втратою апетиту та ваги, шляхом регуляції медіаторів запалення, таких як TNF альфа та IL-6 (17). Дійсно, рандомізоване, контрольоване плацебо дослідження охопило 72 пацієнтів із запущеним раком підшлункової залози і показало, що добавки карнітину покращують масу тіла та деякі показники якості життя порівняно з плацебо (18). Однак подальше вивчення цієї добавки показано перед рекомендацією, що це похідне амінокислоти слід застосовувати регулярно. Ще одним похідним амінокислоти, який пройшов масштабні клінічні випробування, є креатин - добавка, яка, як видається, збільшує силу у здорових дорослих (19). Однак нещодавнє багатоінституційне, рандомізоване контрольоване дослідження не показало статистично значущого впливу на збільшення ваги, склад тіла або якість життя (20).

Ейкозапентаенова кислота (ЕПК) - ще одна харчова добавка, яка широко вивчалася. EPA - це жирна кислота омега-3, що міститься в жирній рибі, такі як скумбрія, оселедець та лосось. Він також є складовою доступних без рецепта препаратів риб’ячого жиру, які славляться своїми потужними протизапальними властивостями. Дослідження риб’ячого жиру in vitro та in vivo видаються перспективними, оскільки омега-3 жирні кислоти впливають на медіатори запалення, що виробляються господарем та пухлиною (21). Крім того, вважається, що EPA знижує регуляцію протеїнозного шляху убіквітин-протеосоми, який відповідає за втрату скелетних м'язів при пов'язаній з раком втраті ваги (22). Однак кілька великих досліджень фази III, кумулятивно включаючи кілька сотень пацієнтів, не показали, що хворі на рак отримують клінічні переваги за допомогою цієї добавки (23–25). Кокрановський огляд EPA для пов'язаної з раком втрати ваги, нещодавно відредагований у 2017 році, дійшов висновку, що недостатньо даних, що підтверджують використання риб'ячого жиру для лікування ракової асоційованої анорексії та втрати ваги (26).

Взагалі, якщо ракового пацієнта найбільше турбує втрата апетиту, здається протиправним намагання лікувати цей симптомокомплекс харчовою добавкою, здебільшого тому, що сама анорексія служить бар'єром, що робить пацієнтів надзвичайно складним для прийому добавки . Дійсно, велика кількість негативних випробувань, розглянутих вище, порушує питання, чи справді ці добавки не працюють, чи вони не можуть працювати, оскільки пацієнти не в змозі їх терпіти. Багато в чому відповідь на це питання виглядає суперечливою і передбачає, що слід застосовувати інші способи зменшення симптомів та спроби лікування втрати ваги, пов'язаного з раком.

Дієтичне консультування.

Дієтологічне консультування часто є складовою мультимодального підходу до пов’язаної з раком втрати ваги і починається з офіційної оцінки дієтологом стану харчування пацієнта. Мета цієї оцінки - виявити пацієнта, рак та специфічні для лікування фактори, які спричиняють зменшення споживання їжі. Після цієї оцінки інколи розробляється індивідуальний план харчування для оптимізації споживання калорій. Консультативні втручання іноді дають вказівки щодо способів збагатити споживання за допомогою таких підходів, як щільна калорійність їжі та збільшення частоти прийому їжі.

За відсутності сприятливого впливу на клінічно важливі результати, якою є роль дієтичного консультування? Цікаво, що, незважаючи на обмежені об'єктивні дані, багато онкологічних хворих, які отримують дієтичні консультації, повідомляють про вищі відчутні переваги для здоров'я та загальне задоволення, ніж пацієнти, які отримують звичайний догляд (31). Один учасник зазначив: "Я думаю, що кожен повинен отримувати поради від дієтолога". Інший додав: "Я хотів би подякувати дієтологу за (її) підтримку - це справді допомогло мені пережити важкі часи лікування". Ці покращення показників задоволеності, ймовірно, відображають пом'якшувальну дію дієтологів на прийом їжі та зниження ваги у пацієнтів із запущеним раком (32). Однак, щонайменше, важливість демонстрації прихильності до самопочуття пацієнтів та демонстрації співчуття, коли пацієнти борються з прийомом їжі, виглядає достатньо, щоб виправдати постійний мультидисциплінарний підхід до пов'язаної з раком анорексії із включенням дієтолога як важлива частина цієї команди.

АПЕТИТОВІ СТИМУЛАНТИ

Підгрупа онкологічних хворих, яка бореться із втратою апетиту, допоможе стимулятору апетиту. Важливо, що, наскільки нам відомо, хоча стимулятори апетиту можуть покращувати апетит, вони, схоже, не покращують глобальної якості життя та виживання; отже, їх роль повинна бути чітко визначена до призначення їх пацієнтам. З практичних цілей два класи препаратів, які були найбільш широко і успішно вивчені, - це засоби для гестації та кортикостероїди. Клінічно, коли пацієнти бажають стимулятора апетиту, представляється найбільш логічним розглянути питання про призначення препарату з однієї з цих груп, як це обговорюється нижче.

Прогестини.

Кортикостероїди.

Анаморелін.

Анаморелін - це пероральний міметик греліну, який був протестований у 800+ пацієнтів, які брали участь у одночасних дослідженнях фази III (40, 41). Хоча сподівались, що цей засіб буде мати велику цінність не тільки для підвищення апетиту, але й для збільшення функціональної м’якої тканини, останнє було не так. Однак анаморелін продемонстрував свою здатність до паліативної анорексії у хворих на рак легенів із запущеним захворюванням. Цей засіб поки що клінічно недоступний, але ці результати слід зазначити, оскільки цей засіб продовжує розроблятися для клінічного застосування.

Канабіноїди.

Інші стимулятори апетиту.

Апетит є вираженням складної нейроендокринної та нейрональної фізіології, що включає периферичну нервову систему та мозок. Серотонінергічна система спричинена аномально високим рівнем плазми та триптофану ЦНС, попередником серотоніну, що спостерігається у пацієнтів з раковою анорексією (46). Зусилля, спрямовані на використання відомих ефектів серотоніну на апетит, дали лише неоднозначні результати. Як перший приклад, міртазапін широко застосовується антидепресант, відомий як антагоніст постсинаптичних рецепторів 5-HT2 та 5-HT3. Пілотне дослідження оцінило вплив препарату на численні симптоми, пов’язані з раком, і хоча статистично значущим, міртазапін не призвів до тенденції до покращення апетиту через 7 тижнів (47). Це також призвело до поліпшення симптомів ваги та настрою. Наскільки нам відомо, жодні великі контрольовані дослідження не оцінювали вплив міртазапіну у пацієнтів з раковою анорексією та втратою ваги.

Іншим агентом центральної дії, що оцінюється при асоційованій з раком анорексії, є оланзапін, який є нетиповим антипсихотиком, який діє через кілька нейромедіаторів, включаючи серотонін та дофамін. Його застосування зазвичай асоціюється із збільшенням ваги в інших популяціях, і це має додаткову перевагу, оскільки є потужним протиблювотним засобом (48). Застосовуваний у комбінації з мегестролацетатом, оланзапін призводив до значного поліпшення ваги та апетиту порівняно з одним лише мегестролацетатом (49). Ці результати хоч і багатообіцяючі, але отримані в рамках одного навчального закладу та ще не були відтворені.

Ципрогептадин є антигістамінним препаратом першого покоління, який також є серотонінергічним антагоністом, як відомо, пов’язаним із збільшенням ваги як у здорових, так і у нездорових груп населення (50, 51). На жаль, контрольоване випробування препарату на хворих на рак, які втрачають вагу, не призвело до покращення втрати ваги (52). Однією з конкретних пухлинних ситуацій, коли пацієнти можуть отримати користь від ципрогептадину, є метастатичні карциноїдні пухлини з пов’язаною з ними втратою апетиту (53). Хоча попереднє дослідження проводилося з метою продемонструвати, що ципрогептадин надає протипухлинну дію, ці дослідники спостерігали збільшення ваги у значної частини пацієнтів. Вважалося, що цей приріст ваги опосередковується периферичною, а не центральною дією препарату, і трактувався як доказ стимуляції апетиту.

ВИСНОВОК

Таким чином, втрата апетиту є тривожним симптомом, який спостерігається у більшості пацієнтів із запущеним раком. Постачальники медичних послуг повинні знати про цей симптом, його наслідки та виклики з точки зору якості життя та виживання. Хоча існують деякі паліативні методи лікування для стимулювання апетиту, їх здатність покращувати якість життя та виживання обмежена. Оскільки деякі з цих засобів надають невеликий, але реальний потенціал для заподіяння шкоди, роль стимуляторів апетиту повинна бути чітко визначена та пояснена пацієнтам до їх призначення. В цілому, дані протверезіння, представлені тут, слугують закликом до медичних працівників для подальших клінічних випробувань з метою оцінки нових підходів для стимулювання апетиту у пацієнтів, які втрачають вагу та мають запущений рак.

ФІНАНСУВАННЯ

Цю роботу підтримав Національний інститут охорони здоров’я [R01CA195473].