Фенфлурамін

Пов’язані терміни:

Сибутрамін
Ейкозаноїдний рецептор
Серотонін
Дексфенфлурамін
Амфетамін
Фентермін
Пролактин
Флуоксетин
Лоркасерин

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Фенфлураміни

Взаємодія лікарських засобів

Див. Також анестетики, загальне; Кумаринові антикоагулянти; Феназон (антипірин)

Флуоксетин

Після відміни фенфлурамінів досліджувались альтернативні комбінації як засоби, що пригнічують апетит. У відкритому дослідженні комбінації фентермін + флуоксетин у 16 пацієнтів із ожирінням із розладом переїдання, в умовах когнітивно-поведінкової терапії спостерігалось значне зниження ваги, частоти запоїв та психологічних переживань до кінця лікування; однак пацієнти відновили більшу частину ваги протягом 1 року [116]. Під час спостереження через 18 місяців все ще спостерігалося зменшення запоїв у пацієнтів, які продовжували підтримуюче лікування. Результати не підтвердили довготривале значення додавання фентерміну/флуоксетину до когнітивно-поведінкової терапії при розладі переїдання. Варто підкреслити, що невідомо, чи асоціюється фентермін/флуоксетин із серцевою вальвулопатією. Більше того, визнання того, що фентермін є інгібітором моноаміноксидази [117], викликає подальші занепокоєння щодо його безпеки.

Галотан

Після повідомлення про смерть після анестетика у 23-річної жінки, яка приймала фенфлурамін, було проведено дослідження на кроликах для вивчення можливості взаємодії фенфлураміну з галотаном. Електрокардіографічні та фонокардіографічні зміни реєстрували у кроликів під час комбінованого лікування, і їх не вдалося легко скасувати за допомогою бета-блокаторів та реанімаційних препаратів. Рекомендувалось припинити застосування фенфлураміну за тиждень до анестезії [118].

Інгібітори моноаміноксидази

Фенфлурамін може викликати гостру плутанину, якщо його вводити разом з інгібіторами моноаміноксидази [119].

Пропранолол

Про два випадки анемії у пацієнтів, які приймали фенфлурамін та пропранолол, було повідомлено Австралійському реєстру побічних реакцій на наркотики [99].

Історична терапія наркотиками при ожирінні

Ayat Bashir MBBS, Jolanta U. Weaver MRCP, FRCP, PhD, CTLHE, в Практичному посібнику з медицини ожиріння, 2018

Фенфлурамін та Дексфенфлурамін

Фенфлурамін викликає відчуття ситості та зниження апетиту. 30 Це порушує везикулярне зберігання нейромедіатора, викликаючи вивільнення серотоніну на додаток до зворотної функції транспортера серотоніну. 31 Поєднання фенфлураміну та фентерміну (Fen-Phen) спричинило втрату ваги у дослідженні, проведеному у 1992 р. 32 Однак до 1997 р. Було виявлено, що правобічна та лівобічна клапанна регургітація була пов’язана з фенфлураміном. Ці результати незабаром були узагальнені для стереоізомеру фенфлураміну дексфенфлюраміну. Підвищення рівня легеневої гіпертензії спостерігалося в обох ліках, і вони були вилучені з ринку в 1997 році. 33

Мозок серотоніну та енергетичний гомеостаз

Пінгвен Сю,. Йон Сю, у Серотоніні, 2019

4.1 Фенфлурамін та Дексфенфлурамін

НЕЙРОЕНДОКРИНОВІ ВИПРОБУВАННЯ ПРИ АФЕКТИВНИХ ПОРУШЕННЯХ: НАСЛІДКИ НА МАЙБУТНІ ПАТОФІЗІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Педро Л. Дельгадо, Денніс С. Чарні, Біологічні аспекти афективних розладів, 1991

5.3.3 Фенфлурамін

Введення фенфлураміну викликає вивільнення та блокує зворотне захоплення 5-НТ, що призводить до збільшення секреції пролактину та кортизолу (Quattrone et al., 1983; Muhlbauer and Muller-Oerlinghausen, 1985), але не гормону росту (Mitchell and Smythe, 1990) . Реакція пролактину на фенфлурамін блокується метроголіном (Quattrone et al., 1983).

Відповіді пролактину на пероральний фенфлурамін були виявлені притупленими у деяких пацієнтів із депресією порівняно зі здоровими суб'єктами (Siever et al., 1984; Coccaro et al., 1989), хоча ці відповіді були непослідовними, і деякі дослідження не виявили різниці між здоровими суб'єктами. та депресивні пацієнти (Asnis et al., 1988; Weizman et al., 1988). Нещодавно Мітчелл і Сміт повідомляли, що, хоча пікове збільшення пролактину зменшувалось у ендогенних хворих на депресію після прийому фенфлураміну, це явне `` притуплення '' пояснювалося коваріюванням як базового рівня пролактину, так і кортизолу (Mitchell and Smythe, 1990).

Повідомлялося, що реакція кортизолу на фенфлурамін у пацієнтів із депресією не відрізняється (Asnis et al., 1988; Mitchell and Smythe, 1990) або зменшується (Weizman et al., 1988) у порівнянні з контролем. У дослідженні Мітчелла і Смайта, хоча спостерігалися суттєво різні зміни пікової основи кортизолу внаслідок фенфлураміну, спостерігалася лише тенденція до значущості з урахуванням вихідних рівнів кортизолу, як це було у випадку реакції пролактину (Мітчелл і Смайт, 1990).

Реакція пролактину на фенфлурамін посилюється після хронічного лікування антидепресантами літієм (Muhlbauer, 1984) та іміпраміном (Shapira et al., 1989, 1990). Ці дані подібні до даних, отриманих для посиленої реакції пролактину на інфузію ГТО (Price et al., 1990). Крім того, повідомляється, що реакція пролактину на фенфлурамін посилюється після лікування ЕКТ (Shapira et al., 1990).

Побічні ефекти наркотиків щорічно 32

Реджанальд П. Секейра, у "Щорічні ефекти наркотиків", 2010

Нервова система

Серцево-судинна токсичність несерцево-судинних препаратів

Омі Байрачар'я,. Nisha Jha, у Heart and Toxins, 2015

10.7.3 Пригнічувачі апетиту, що діють центрально

Пригнічувачі апетиту центральної дії можуть спричинити легеневу гіпертензію, викликаючи звуження судин, або можуть викликати відхилення в морфології серцевого клапана.

Індукована дексфенфлураміном легенева гіпертензія та клапанна вада серця

Дексфенфлурамін та фенфлурамін викликають легеневу вазоконстрикцію, інгібуючи напружені калієві канали в клітинах гладких м'язів легеневих артерій рівня опору. Хоча легенева вазоконстрикція внаслідок цих анорексигенів спостерігалася у всіх нормальних щурів, ступінь реакції була невеликою і, як правило, мала місце при збільшенні дози препарату. Дексфенфлурамін викликає виражену вазоконстрикцію легенів у концентраціях, подібних до тих, що застосовуються у людей для зниження ваги. 82–84 Анорексичний засіб фенфлурамін значно підвищує ризик первинної легеневої гіпертензії. Механізм дії легеневої гіпертензії невідомий. Дія фенфлураміну, що знижує апетит, опосередковується його взаємодією з метаболізмом серотоніну - 5-гідрокситриптаміну (5-НТ) - у мозку. Попередня недостатність каналів KV може схилити деяких пацієнтів до розвитку легеневої гіпертензії під час лікування фенфлураміном. 85

Вплив фенфлураміну, як окремо, так і в поєднанні з фентерміном, норадренергічним стимулятором центральної нервової системи, було пов’язано з патологічною морфологією серцевих клапанів та наслідком регургітації лівого та правого клапанів серця. Повідомляється, що поширеність значного захворювання клапанів, пов’язаного із вживанням цих аноректичних препаратів, досягає 23%. 84

Фентермін

Взаємодія лікарських засобів

Флуоксетин

Після відміни фенфлурамінів досліджувались альтернативні комбінації як засоби, що пригнічують апетит. У відкритому дослідженні комбінації фентермін + флуоксетин у 16 пацієнтів із ожирінням із розладом переїдання, в умовах когнітивно-поведінкової терапії спостерігалось значне зниження ваги, частоти запоїв та психологічних переживань до кінця лікування; однак пацієнти відновили більшу частину ваги протягом 1 року [10]. Під час спостереження через 18 місяців все ще спостерігалося зменшення запоїв у пацієнтів, які продовжували підтримуюче лікування. Результати не підтвердили довгострокову цінність додавання фентерміну + флуоксетину до когнітивно-поведінкової терапії при розладі переїдання. Варто підкреслити, що невідомо, чи асоціюється фентермін + флуоксетин із серцевою вальвулопатією. Більше того, визнання того, що фентермін є інгібітором моноаміноксидази [11], викликає подальші занепокоєння щодо його безпеки.

Побічні ефекти наркотиків щорічно 28

Реджанальд П. Секейра, у “Побічні ефекти наркотиків”, 2005

Серцево-судинні

Через шість років після відміни фенфлураміну аортальна регургітація залишається надзвичайно поширеною серед пацієнтів із кінцевою стадією нефропатії китайського типу через Aristolochia fangchi (64 C). У ехокардіографічному дослідженні «контроль за випадками» у 40 жінок із термінальною нирковою недостатністю внаслідок нефропатії китайських трав та 37 контрольних груп за віком із кінцевою стадією захворювання нирок внаслідок нефропатії іншого походження було виявлено значно вищий рівень аортальної регургітації ( 72% проти 22%). В анамнезі ліки, що пригнічують апетит, були єдиним фактором, що визначає регургітацію аорти. Вищі кумулятивні дози китайських трав, фенфлураміну, дексфенфлураміну та амфебутамону спостерігались у пацієнтів з нефропатією китайських трав та клапанною регургітацією. Це дослідження припускає, що аортальна регургітація зберігається ще довго після відміни засобів, що пригнічують апетит, на відміну від деяких повідомлень, що цей несприятливий ефект може з часом зникнути. Тривала терапія та високі дози засобів, що пригнічують апетит, а також порушення обміну речовин, пов’язані з нирковою недостатністю, могли змінити потенціал зворотного ураження клапанів.

Терапевтичні напрямки I: Центральна нервова система, біль, метаболічний синдром, урологія, шлунково-кишковий тракт та серцево-судинна система

6.18.6.2.8.1 Фенфлурамін

Хоча його більше немає на ринку, фенфлурамін настільки вплинув на фармакотерапію ожиріння, що заслуговує на це згадування при обговоренні інших анорексиантів. Фенфлурамін існує з 1960-х років, і d, l-фенфлурамін був затверджений FDA для короткочасного лікування ожиріння в 1973 р. Застосування фенфлураміну отримало значний поштовх з публікацією серії робіт у 1992 р. 7 продемонстрував величину і стійкість втрати ваги, які можна було побачити, коли фенфлурамін поєднувався з фентерміном (комбінація, яка в народі була відома як фен-фен), а в 1996 році FDA схвалила d-енантіомер фенфлураміну для тривалого лікування ожиріння. Однак фенфлурамін був вилучений з ринку в 1997 році через накопичення доказів того, що хронічне використання фенфлураміну може призвести до значної частоти вальвулопатії. 13

Фенфлурамін є заміщеним амфетаміном (рисунок 4), і, як і амфетамін, фенфлурамін викликає вивільнення моноамінів. Зокрема, фенфлурамін та його метаболіт норфенфлурамін викликають вивільнення 5-НТ та NE (табл. 7). 8 Крім того, високі дози фенфлураміну спричиняють тривале виснаження мозку 5-НТ на моделях тварин. 14

Малюнок 4. Метаболізм фенфлураміну до норфенфлураміну.

Таблиця 7. Ефекти простих амфетамінів, що вивільняють моноамін in vitro

Вивільнення NE, EC50 (нмоль L -1) Вивільнення DA, EC50 (нмоль L -1) Випуск 5-HT, EC50 (нмоль L -1)

(+) Амфетамін	7,07 ± 0,95	24,8 ± 3,5	1765 ± 94
(+) Метамфетамін	12,3 ± 0,7	24,5 ± 2,1	736 ± 45
(+) Фенфлурамін	302 ± 20	> 10 000	51,7 ± 6,1
(-) Фенфлурамін	> 10 000	> 10 000	147 ± 19
(+) Норфенфлурамін	72,7 ± 5,4	924 ± 112	59,3 ± 2,4
(-) Норфенфлюрамін	474 ± 40	> 10 000	287 ± 14
Фентермін	39,4 ± 6,6	262 ± 21	3511 ± 253
Діетилпропіон	> 10 000	> 10 000	> 10 000
N-деалкільований діетилпропіон	99,3 ± 6,6	> 1000	2118 ± 98
Фендиметразин	> 10 000	> 10 000	> 100 000
(+) Фенметразин	37,5 ± 4,3	87,4 ± 7,8	3246 ± 263
(-) Фенметразин	62,9 ± 9,5	415 ± 45	> 10 000

Дані взяті з 6,8,10,11 .

Фенфлурамін метаболізується in vivo (у декількох різних видів, включаючи людей) до норфенфлураміну. Як і вихідна сполука, норфенфлурамін також є моноаміном, що вивільняє нейромедіатор (табл. 7). На додаток до вивільнення нейромедіатора моноаміну, норфенфлурамін є потужним агоністом у сімействі рецепторів 5-НТ2. Сучасна література узгоджується з аноректичним ефектом фенфлураміну, головним чином завдяки стимуляції норфенфлураміном центральних 5-НТ2С-рецепторів. 15

Поєднання фенфлураміну та фентерміну, як видається, дало більшу ефективність у лікуванні ожиріння людини, що припускає, що використання комбінації фармакологій може бути кращим загальним підходом до лікування ожиріння, ніж використання окремих препаратів. Враховуючи, що основною фармакологією фенфлураміну є вивільнення 5-НТ, а фентерміну - вивільнення NE (таблиця 7), спокусливо припустити, що саме комбінація цих двох фармакологій дала фен-фену такі добрі клінічні результати. Однак, як зазначено вище, метаболіт фенфлураміну, норфенфлурамін, є потужним агоністом рецептора 5-НТ2С і, здається, відповідає за більшу частину аноректичного ефекту фенфлураміну завдяки цьому механізму. Крім того, норфенфлурамін також може спричинити вивільнення NE, хоча при цьому він менш потужний, ніж фентермін. Отже, точні механізми, за допомогою яких фенфлурамін та фентермін виробляють спільну ефективність, ще мають бути визначені.

Ожиріння

Дерек Г. Уоллер, бакалавр (HONS), DM, MBBS (HONS), FRCP, Anthony P. Sampson MA, PhD, FHEA, FBPhS, у галузі медичної фармакології та терапії (п’яте видання), 2018

Пригнічувачі апетиту центрального дії

Пригнічувачі апетиту центральної дії - дексфенфлурамін, фенфлурамін та сибутрамін були скасовані через підвищений ризик серцево-судинної хвороби та легеневої гіпертензії. Селективний антагоніст рецептора CB 1 римонабант, що пригнічує апетит, впливаючи на гіпоталамус, також був відмінений через психологічні розлади.

Є два інші ліки, ліцензовані в США, але не в Європі для лікування ожиріння. Фентермін - це аналог амфетаміну, який підвищує концентрацію гіпоталамусу норадреналіну. Він розроблений у комбінації з топіраматом, який може зменшити вагу, пригнічуючи апетит та зменшуючи ліпогенез. Лоркасерин - селективний агоніст рецепторів 5НТ2с, який стимулює вироблення α-меланокортину в гіпоталамусі та пригнічує апетит.