Ефективність, безпека та переносимість ректальної терапії при виразковому проктиті та виразковому захворюванні

СПЕЦІАЛЬНА ДОДАТОК

Ефективність, безпека та переносимість ректальної терапії при виразковому проктиті та виразковому проктосигмоїдиті Спеціальна добавка

Виразковий коліт (ХК) - це хронічний стан, при якому запалення поширюється проксимально від прямої кишки вздовж слизової оболонки товстої кишки. У більшості пацієнтів періоди активної хвороби та клінічної ремісії чергуються. У пацієнтів з виразковим проктитом або виразковим проктосигмоїдитом запалення обмежується прямою кишкою, або прямою та сигмовидною кишкою відповідно. Індукція клінічної ремісії є основною метою лікування для пацієнтів з активним UC, тоді як підтримуюча терапія рекомендується для пацієнтів з UC в стадії ремісії.

Еліса Макічерн, доктор біологічних наук та Брайан П. Босворт, доктор медичних наук; Центр запальних захворювань кишечника Джилл Робертс, Нью-Йорк-Пресвітеріанська лікарня/Медичний центр Weill Cornell, Нью-Йорк, Нью-Йорк. Еліза Макічерн не повідомляє про конфлікти. Брайан Босворт отримав гранти на дослідження від Pfizer Inc., Salix Pharmaceuticals, Inc. та Takeda Pharmaceutical Company Limited. Подяка: Технічну редакційну та медичну допомогу в письмовій формі надавала Софі Болік, доктор філософії, Synchrony Medical Communications, LLC, West Chester, PA. Фінансування цієї підтримки було забезпечено компанією Salix Pharmaceuticals, Inc., Ролі, штат Північна Кароліна.

Виразковий коліт (UC) - це хронічне запальне захворювання товстої кишки, що характеризується у більшості пацієнтів чергуванням періодів активного захворювання та клінічної ремісії. 1 Загальні клінічні симптоми активного UC включають діарею, ректальну кровотечу, невідкладність, біль у животі та тенезми. В одному дослідженні діарея була найпоширенішим симптомом, який спостерігався у пацієнтів з активним UC, вражаючи приблизно 65% пацієнтів, болі в животі повідомляли приблизно у 34% пацієнтів. 2 У більшості пацієнтів з активним дистальним УК спостерігалася ректальна кровотеча (тобто 70% пацієнтів з виразковим проктитом [UP] проти 33-37% пацієнтів з більш широким перебігом захворювання). В іншому дослідженні 96% пацієнтів з активним UC здавали кров і слиз у калі.3 Таким чином, лікування симптомів активного UC, що може викликати занепокоєння у пацієнтів, є однією з цілей лікування. 4,5

Поширеність UC оцінюється між 206 і 263 на 100 000 осіб у Сполучених Штатах, отже, UC зачіпає приблизно 600 000 осіб. 6-8 Хоча діагностика UC може відбуватися в будь-який час, вік на момент встановлення діагнозу, як правило, має бімодальний розподіл, причому перший пік спостерігається протягом 20-30-х років, а другий, менший, пік спостерігається протягом 60-х та 70-х років. 9 Хоча незрозуміло, чи очевидні відмінності у захворюваності за статтю, деякі дослідження припускають, що серед чоловіків дещо більша захворюваність на UC порівняно з жінками. 9,10 Загалом, пацієнти з UC мають потенціал щодо відносно тривалого та мінливого перебігу захворювання, пов'язаного із значним економічним тягарем. Загальні загальні витрати на UC, за оцінками, становлять від 390 до 920 мільйонів доларів США (у 2010 році долари США), а середньорічні прямі витрати (медичне страхування та витрати пацієнта з кишені) оцінюються в 8700 доларів на пацієнта. 11

В той час як етіологія UC ще не з’ясована, вважається, що як генетичні, так і фактори навколишнього середовища відіграють певну роль у розвитку захворювання. Ряд локусів сприйнятливості, пов'язаних з генами, що беруть участь у бар'єрній функції, а також запальних та імунних реакцій, були визначені як потенційні генетичні фактори ризику для UC. 12-18 Крім того, вплив навколишнього середовища (наприклад, гормональна терапія, стан куріння) асоціюється як із підвищеним, так і зі зниженим ризиком розвитку UC. 19-22

Виразковий коліт - гетерогенне захворювання, яке різниться за ступенем тяжкості (тобто від легкого до фульмінантного) та ступенем ураження товстої кишки. 23 Запалення зазвичай поширюється проксимально від прямої кишки вздовж слизової оболонки товстої кишки. 1 На момент встановлення діагнозу приблизно у 46% пацієнтів запалення обмежувалось лише прямою кишкою (UP) або прямою кишкою та сигмовидною кишкою (виразковий проктосигмоїдит [UPS]). 2,23,24 Ступінь захворювання не є статичною, оскільки приблизно у 45% пацієнтів з початковим діагнозом УПС або ДБЖ через 5 років прогресував лівобічний коліт або панколіт, 2 і приблизно 20% та 54% пацієнтів із початковим діагноз УП зазнав проксимального розширення захворювання через 5 та 10 років відповідно. 25

Більшість пацієнтів починають переривчастий перебіг захворювання після усунення симптомів, пов'язаних із початковим спалахом захворювання. 26,27 Приблизно 40-50% пацієнтів з UC перебувають у клінічній ремісії в будь-який момент часу, і 90% пацієнтів зазнали рецидиву захворювання протягом 25 років після встановлення діагнозу. 26 Однак 83% пацієнтів з UC пережили рецидив захворювання протягом 10 років; У 54, 71 та 57% пацієнтів з УГ рецидив стався протягом 1 року, від 1 до 5 років або від 5 до 10 років після встановлення діагнозу відповідно. 27 Вибір лікування впливає на перебіг хвороби пацієнтів з UC, як під час активного захворювання, так і під час захворювання в стадії ремісії. 26

Ректальна терапія для лікування виразкового коліту

5-ASA

Загалом, безпека та ефективність ректального 5-ASA для індукції та підтримки ремісії дистального UC добре встановлені. 52,53 У рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях клінічна та ендоскопічна ремісія була досягнута більшим відсотком пацієнтів з УП, ДБЖ, лівостороннім УК, панколітитом або дистальним УК, які отримували супозиторії 5-АСК порівняно з плацебо через 4 тижні (табл. 1). 54-68 Крім того, режим дозування один раз на добу мав порівнянну ефективність із 2- або 3-разовим дозуванням супозиторіїв 5-АСК через 6 тижнів у пацієнтів з активним УП. 57-59 Однак пацієнти віддавали перевагу введенню один раз на день порівняно із введенням супозиторіїв 3 рази на день. 57 Крім того, більший відсоток пацієнтів з УП, ДБЖ або лівостороннім УК підтримував ремісію щонайменше 1 рік і до 2 років із застосуванням супозиторіїв 5-ASA. 60-62

У рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях клізми 5-АСК мали більшу ефективність, ніж плацебо, у пацієнтів з активним УП, ДБЖ або дистальним УК через 6 тижнів. 63,64 Ремісія або поліпшення (клінічне, ендоскопічне або гістологічне) було досягнуто більшим відсотком пацієнтів на терапії клізмою 5-АСК протягом 4 тижнів порівняно з плацебо. 65 Пацієнти, які отримували клізми 5-ASA, продемонстрували поліпшення загальної оцінки лікаря та зниження середнього показника показника активності захворювання (DAI) порівняно з вихідним рівнем через 6 або 8 тижнів. 63,64,66 У дослідженні пацієнтів з легким та середнім ступенем активного УП та ДБЖ, які протягом 4 тижнів отримували або клізму 5-АСК, або піну, більшість пацієнтів досягла клінічної ремісії, і не було очевидної різниці в ефективності 5- КЛІЗМА АСА або піна. 67 5-ASA клізм також були ефективними для підтримання ремісії принаймні 46 тижнів у порівнянні з плацебо в клінічному дослідженні пацієнтів з лівостороннім UC. Нарешті, окрім продемонстрованої ефективності, супозиторії та клізми 5-АСК мали сприятливий профіль безпеки в ряді клінічних досліджень. 54,55,57-64,66-68

Кортикостероїди

Truelove вперше описав ефективність ректальних кортикостероїдів (тобто гідрокортизону) для індукції ремісії UC в 1956 р. 69 У цьому дослідженні 67% пацієнтів з легким та середнім ступенем UC, які отримували гідрокортизонові клізми щоночі протягом 3 тижнів, досягли клінічної ремісії, зазвичай протягом декількох днів після початку лікування. Кортикостероїди ефективно абсорбуються через слизову оболонку товстої кишки, за оцінками, 30-50% введеної гідрокортизонової клізми поглинається через слизову прямої кишки. Таким чином, потенціал серйозних побічних ефектів (наприклад, зниження функції надниркових залоз, пригнічення осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники [HPA], метаболічні захворювання кісток, офтальмологічні порушення, кушингноїдні особливості, метаболічні проблеми), пов'язаних з тривалим лікуванням кортикостероїдами, повинен бути врахованим. 4,72 терапія ректальним кортикостероїдами другого покоління, включаючи будесонід та беклометазон дипропіонат (BDP), з високим рівнем печінкового метаболізму (~ 90% для будесоніду) 73 та обмеженою системною токсичністю, 74 з тих пір розроблено.

Будесонід

Відсутність впливу попередніх терапевтичних методів також було пов'язано з поліпшенням реакції на піну будесоніду або піну гідрокортизону, оскільки пацієнти, які раніше не отримували лікування ректальним 5-АСК, мали значно більші шанси досягти клінічної ремісії в порівнянні з пацієнтами, які раніше отримували ректальний 5-ASA (АБО, 2,97; 95% ДІ, 1,05-8,37). 82 Однак у другому дослідженні повідомлялося, що більший відсоток пацієнтів із попередньою реакцією (не визначеною) на пероральний або ректальний 5-АСК досяг клінічної ремісії (CAI = 4) після 4 тижнів лікування піною будесоніду порівняно з пацієнтами без попередньої відповіді до орального або ректального 5-АСК, хоча висновки не були значущими. 81 Нарешті, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження піни будесоніду виявило, що ремісія була досягнута за допомогою піни будесоніду проти плацебо незалежно від попереднього (базового) використання 5-АСК. 80

Беклометазон дипропіонат

Ректальні препарати BDP безпечні та ефективні для індукції ремісії активного UP, UPS або дистального UC, з поліпшенням або індукцією ремісії після лікування клізмою BDP, порівнянною з клізмою 5-ASA через 4-6 тижнів (Таблиця 3 ). 84-92 Порівняний відсоток пацієнтів з активним, дистальним UC, що отримували клізму або піну BDP, або клізму або піну 5-ASA, досягнув ремісії або відповіді через 4 або 8 тижнів. 86 В обох дослідженнях пацієнти в усіх групах досягли значного покращення показника DAI (загального та субмасштабного) та результатів ендоскопії через 4, 6 або 8 тижнів лікування. 84,86 Профілі безпеки BDP та 5-ASA були сприятливими у пацієнтів з UP або UPS. 84,86

Тоді як клізма BDP та клізма 5-ASA викликали клінічне та ендоскопічне покращення у більшості пацієнтів з UP та гістологічне покращення приблизно у половини пацієнтів, через 28 днів комбінація BDP та 5-ASA призвела до більшої ефективності, ніж монотерапія, у всіх пацієнтів, які зазнали клінічного, ендоскопічного та гістологічного поліпшення. 87 Ефективність клізми BDP досліджували у пацієнтів з UC у 3 рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях. 88-90 Mulder et al89 не виявили відмінностей у клінічному, ендоскопічному та гістологічному поліпшенні між групами, які отримували BDP або преднізолон через 4 тижні, тоді як van der Heide та ін. . Крім того, подібний відсоток пацієнтів, які отримували BDP та преднізолонові клізми, досяг клінічної та ендоскопічної ремісії через 4 тижні. 90 Однак у цих дослідженнях профіль безпеки BDP був більш сприятливим, ніж профіль преднізолону, із значним зниженням середньої концентрації базального кортизолу порівняно з вихідним рівнем, що відбулося після лікування преднізолоном, але не BDP. 88-90

Клінічна ремісія, клінічна відповідь та ендоскопічне поліпшення були досягнуті завдяки порівнянному відсотку пацієнтів, які отримували або клізму BDP, або клізму бетаметазону (BMT) у 2 рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях пацієнтів з активним дистальним UC через 20 - 28 днів. 91,92 Однак BDP мав більш сприятливий профіль безпеки порівняно з BMT, при цьому побічні ефекти, пов’язані зі стероїдами, та придушення функції надниркових залоз спостерігалися з більшою частотою після лікування BMT.

Ректальна та пероральна комбінована терапія

Пацієнти з більш широким активним UC можуть отримати користь від комбінації пероральної та ректальної терапії 5-ASA, на відміну від монотерапії пероральним або ректальним 5-ASA (таблиця 4). 93-98 Ректальна терапія націлена на місця запалення, як правило, уражені дистальними формами UC, 24,33,35, але D’Incà та ін. 93 виявили, що концентрація 5-АСК у слизовій оболонці після прийому як пероральних, так і ректальних препаратів була більшою в сигмовидної кишці у пацієнтів з УК порівняно з тим, коли пероральний 5-АСК вводили окремо. Таким чином, у пацієнтів, рефрактерних до однієї лише ректальної терапії, може бути виправданою комбінація пероральної та ректальної терапії. 4,5

Додавання клізми 5-АСК до пероральної терапії 5-АСК значно збільшило частоту ремісії порівняно з пероральною терапією 5-АСК через 8 тижнів у пацієнтів з великою кількістю активного ХК легкого та середнього ступеня тяжкості. 94,95 Однак відсоток пацієнтів з великим середнім та середнім ступенем активного UC, що досягають клінічної або ендоскопічної ремісії після лікування комбінацією 5-ASA клізм плюс пероральний 5-ASA протягом 6 тижнів, був подібним до показника у пацієнтів, які отримували 5-ASA клізми поодинці. 96 Більшість пацієнтів, які отримували або комбіновану терапію 5-ASA, або перорально 5-ASA, досягли слизової оболонки через 4 тижні. 95 Вирішення ректальної кровотечі протягом 7 днів після початку дослідження спостерігалося у більшої кількості пацієнтів, які отримували комбіновану терапію 5-ASA, порівняно з пероральною монотерапією 5-ASA.

Комбінація пероральної терапії 5-ASA та клізм 5-ASA мала більшу ефективність, ніж пероральна монотерапія 5-ASA у 2 рандомізованих контрольованих дослідженнях пацієнтів з UC в стадії ремісії на термін до 1 року. 97,98 Більший відсоток пацієнтів з UC зберігав ремісію після лікування комбінацією пероральної терапії 5-ASA та клізмою 5-ASA у вихідні, порівняно з лише пероральною 5-ASA. 97 Подібним чином, комбінація пероральних 5-АСК із клізмами 5-АСК двічі на тиждень була більш ефективною для підтримання ремісії УК через 12 місяців порівняно з оральною монотерапією 5-АСК. 98 Крім того, результати дослідження на випадок контролю пацієнтів, які отримували комбінацію пероральних 5-АСК 1,6 г/добу та двічі на тиждень 5-АСК 2 г/50 мл клізм протягом середнього періоду лікування 6 років, продемонстрували, що пацієнти, які отримували комбінована терапія мала значно нижчу частоту рецидивів (1,59 проти 2,76 відповідно; р = 0,034) та меншу кількість госпіталізацій. 99 Профіль безпеки комбінованої пероральної та ректальної терапії для індукції та підтримки ремісії UC був сприятливим. 94,96-98

Обмеження, пов'язані із застосуванням ректальної терапії

Недостатнє використання ректальної терапії може бути пов’язане із поєднанням переваг пацієнта щодо пероральної терапії та потенційними незручностями та технічними проблемами при призначенні ректальних засобів. 103 104 Важливим аспектом будь-якого лікування є прихильність пацієнта. 101

Дотримання будь-якого лікування є особливо складним під час періодів ремісії у пацієнтів з UC, як це продемонстрували дані поповнення рецепту, які підрахували, що лише приблизно 40% пацієнтів з UC були прихильними до пероральних 5-АСК. 105 Інші фактори, пов’язані з більшою ймовірністю відмови від лікування серед пацієнтів з UC, включали менш широке захворювання та отримання> 4 супутніх терапій (OR, 2,5; 95% ДІ, 1,4-5,7). Пацієнти з UC, які отримували ректальну терапію, повідомили про труднощі з використанням у робочий час (OR, 4,4; 95% ДІ, 1,5-12,5; p = 0,003), біль та здуття живота (OR, 2,8; 95% CI, 1,20-6,54; p = 0,013 ) та труднощі з використанням (АБО, 2,4; 95% ДІ, 1,00-5,73; р = 0,043) як причини невідповідності. Додаткові проблеми були пов’язані із застосуванням ректальної терапії, включаючи збереження ліків (тобто тривалість, положення), витік та забруднений одяг клізмами106 та труднощі з введенням, а також анальний або ректальний біль, що виникає у деяких пацієнтів, що використовують супозиторії. . 61

Недотримання лікування має наслідки для перебігу хвороби пацієнта, суттєво збільшуючи ризик рецидиву порівняно з пацієнтами, які прихильні до лікування (відносний ризик [RR], 1,4; 95% ДІ, 1,08-1,94; p = 0,014). Недотримання пацієнтами клізм було значно вищим порівняно з пероральною терапією (68% проти 40% відповідно; р = 0,001). 107 Однак у ході клінічного випробування, в якому порівнювали клізми та піни, більшість пацієнтів, які отримували клізми та піни, не повідомили про жодні проблеми із затримкою, неприємні відчуття, болі в прямій кишці або животі або метеоризм. 81 Таким чином, хоча питання дотримання терапії є складним, надання пацієнтам варіантів лікування, які включають менш часте дозування та спрощене введення, може покращити прихильність та, зрештою, призвести до більш сприятливих результатів для пацієнтів. 104

Дотримання - це постійне питання в загальному управлінні UC. 105,108,109 Загальні проблеми, пов'язані з невідповідністю лікуванню пацієнтам з UC, можна подолати, дозволивши застосовувати більш гнучкі режими дозування (тобто дозування у вихідні дні) та вирішуючи проблеми з введенням та утриманням за допомогою різних препаратів ректальної терапії. Ректальна терапія (тобто піна будесоніду) показала сприятливі профілі безпеки в клінічних випробуваннях, і пацієнти віддають перевагу клізмам. 81,83 Ця терапія може надати додаткові безпечні та ефективні варіанти для медичних працівників, які лікують UC. Найефективніший спосіб зберегти прихильність - це встановлення терапевтичного зв’язку з пацієнтом та обговорення тривалості терапії. Крім того, відвідування пацієнтів щонайменше кожні 6 місяців може поліпшити дотримання режимів перорального та ректального лікування.

На закінчення, цей огляд опублікованих даних ректальної терапії, включаючи 5-АСК та кортикостероїди, підтверджує те, що ці агенти добре переносяться, безпечні та ефективні для індукції та підтримки ремісії дистальних форм UC. Крім того, комбінована пероральна та ректальна терапія також добре переноситься та є ефективною для індукції ремісії у пацієнтів з легким до середньо вираженим ХК порівняно з лише пероральною терапією, і її слід враховувати у відповідних групах пацієнтів. Ректальна терапія - це недостатньо використана, але цінна частина парадигми лікування для пацієнтів з дистальними формами UC. Вони можуть бути доцільними як монотерапія або в поєднанні з пероральною терапією для індукції або підтримання ремісії легкого та середнього ступеня тяжкості, залежно від ступеня захворювання та міркувань пацієнта.

Фінансується за рахунок необмеженого освітнього гранту від Salix, підрозділу Valeant Pharmaceuticals North America LLC.