Дослідники визначають ген, відповідальний за гіпертонію та брахідактилію

Макса Дельбрюка, Центр молекулярної медицини (MDC), Берлін-Бух

Особи з цим зміненим геном мають спадкову гіпертензію (високий кров'яний тиск) і в той же час ваду розвитку скелета, звану брахідактилією типу Е, яка характеризується незвично короткими пальцями рук і ніг. Вплив на артеріальний тиск настільки серйозний, що, якщо його не лікувати, він найчастіше призводить до смерті до п'ятдесяти років. Після більш ніж 20 років досліджень вчені Центру експериментальних та клінічних досліджень (ECRC), спільної співпраці між Центром молекулярної медицини MDC Max Delbrück при Асоціації Гельмгольца та Charité — Universitätsmedizin Berlin визначили ген, який спричиняє це рідкісний синдром. У шести сім'ях, не пов'язаних один з одним, вони виявили різні точкові мутації гена, що кодує фосфодіестеразу-3А (PDE3A). Ці мутації завжди призводять до високого кров'яного тиску та укорочених кісток кінцівок, особливо п'ясткової та плеснової кісток. Цей синдром є першою формою гіпертензії Менделя (стійкою до солі), не заснованою на реабсорбції солі, а натомість більш безпосередньо пов'язаною з резистентністю в дрібних судинах ().

"У 1994 році, коли ми почали з вивчення цієї хвороби і вперше обстежили найбільшу із постраждалих сімей в Туреччині, сучасних методів секвенування ДНК ще не існувало. Великі бази генних даних для полегшення пошуку причини цієї генетичної Тоді хвороб також не вистачало ", - сказала доктор медицини доктор Сільвія Берінг, старший автор публікації дослідницької групи, очолюваної професором Фрідріхом К. Люфтом.

"Справжній скарб для генетики"

У 1996 році дослідницькій групі вдалося порівняти генетичний матеріал здорових і хворих членів сім'ї, щоб локалізувати хромосомну область, де цей ген захворювання повинен знаходитись. Регіон, який вони виявили, знаходився на сегменті 12-ї хромосоми і, за оцінками, мав розмір 10 мільйонів пар основ. "Однак, врешті-решт, - сказав доктор Берінг, - 16-річний турецький хлопчик допоміг нам визначити цей ген. Він є справжньою скарбницею для галузі генетики". У нього також сильний високий кров'яний тиск - як і у всіх інших випробовуваних, він лікується антигіпертензивними препаратами, - але його руки майже в нормі. Тільки п'ясткові кістки його мізинців трохи вкорочені.

Секвенування цілого геному ДНК від кількох людей із синдромом нещодавно дозволило д-р Філіпп Г. Маасс, д-р Атакан Айдін, професор Луфт, д-р Окан Тока (раніше MDC/Charité, нині Університет Ерлангена), д-р Каролін Schächterle (дослідницька група MDC, доктор Енно Клюсманн) та д-р Bähring для виявлення гена та шести різних точкових мутацій у загальній кількості шести сімей з усього світу. Це ген PDE3A, який містить план ферменту фосфодіестерази 3А. Шість різних точкових мутацій, які дослідники визначили в гені PDE3A, призводять до обміну єдиним будівельним блоком ДНК, який відрізняється в кожній родині. У кожному випадку відбувається обмін однією амінокислотою ферменту.

Один ген - два різних синдроми

Але як один мутований ген може спричинити два цілком різні захворювання, такі як гіпертонія та брахідактилія? Пояснення цьому дослідники ECRC також надають у своєму дослідженні. Завданням фосфодіестерази, кодованої геном PDE3A, є контроль кількості двох вторинних білків-месенджерів, присутніх у кожній клітині, цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) та цГМФ (циклічний гуанозинмонофосфат), і таким чином регулювати тривалість їх активності.

Однак мутації гена PDE3A спричиняють надмірну експресію ферменту фосфодіестерази. Таким чином, він модулює занадто велику кількість білка вторинного месенджера cAMP (циклічний аденозинмонофосфат) в AMP (аденозинмонофосфат). В результаті клітина має у своєму розпорядженні менше цАМФ. Наслідком цього є те, що у постраждалих членів сім'ї гладком'язові клітини судинної стінки дрібних артерій діляться більшою мірою. Це поширення призводить до потовщення судинного м’язового шару, а кровоносні судини звужуються і застигають, що призводить до високого кров’яного тиску. Крім того, занадто низький рівень цАМФ у клітинах судинних м’язів також призводить до збільшення звуження кровоносних судин.

Але який вплив мають знижені рівні цАМФ на розвиток кісток кінцівок? Ген, який спричиняє вади розвитку скелету брахідактилії типу Е, - це PTHLH (гормон, подібний паратиреоїдному гормону). У хрящових клітинах фактор транскрипції (CREB), активований цАМФ, зв'язується в контрольній області гена. Цей фактор забезпечує транскрипцію гена і може впливати на ріст хряща. Якщо в хрящовій клітині менше цАМФ, цей механізм порушується. Потім ця ситуація призводить до вкорочення п'ясток і плюсневих кісток, а саме пальців рук і ніг. Таким чином, змінюючи передачу клітинного сигналу, одна точкова мутація може викликати дві різні характеристики в однієї і тієї ж людини.

Нові перспективи розвитку гіпертонії

Дослідники зазначають, що гіпертонія в сім'ях, які вони досліджували, не пов'язана з споживанням харчової солі. Дотепер консенсус дослідників полягає в тому, що надмірна кількість солі в раціоні пошкоджує нирки та підвищує артеріальний тиск. "Ми показали в своєму дослідженні, що для розвитку спадкової форми гіпертонії важливі лише судини, а не безпосередньо нирки", - сказав д-р Берінг, наголошуючи на важливості цього дослідження.

Перший опис захворювання в 1973 році

У 1973 р. Турецький лікар, професор Ніхат Білгінтуран з університету Хачетеппе в Анкарі (Туреччина) вперше описав хворобу, генетичну причину якої зараз з’ясували берлінські дослідники. Доктор Білгінтуран зазначив, що в розширеній родині, яка мешкає на узбережжі Чорного моря, у кількох членів сім'ї були вкорочені пальці рук і ніг - медичний термін цього синдрому - брахідактилія (від грецької: брахус - короткий та дактилос - палець). Примітно, що постраждалі члени сім'ї також мали сильний високий кров'яний тиск у молодості і померли у відносно молодому віці. Без лікування їхній артеріальний тиск перевищував нормальний рівень 140/90 мм рт.ст. в середньому на 50 мм рт.ст., що призвело до смерті до 50 років, як правило, через інсульт. Професор-генетик Томас Вінкер (раніше MDC та Боннський університет, нині в Інституті молекулярної генетики імені Макса Планка, Берлін) виявив публікацію Білгінтурана та запустив колеса досліджень.

Більше інформації: Мутації PDE3A викликають аутосомно-домінантну гіпертензію при брахідактилії, Генетика природи Інтернет, DOI: 10.1038/ng.3302

Надано Центром молекулярної медицини Макса Дельбрюка (MDC) Берлін-Бух