Чи пов’язані з ожирінням фактори метаболічного ризику модулюються ступенем резистентності до інсуліну у підлітків?

Анотація

МЕТА—Ожиріння часто пов’язане з інсулінорезистентністю та компонентами метаболічного синдрому. Однак у молодих людей із ожирінням відзначаються широкі варіації чутливості до інсуліну. Неясно, чи підвищена резистентність до інсуліну підвищує ризик серцево-судинних захворювань та ризик діабету 2 типу.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ—Ми дослідили фізичні та метаболічні особливості 54 підлітків із ожирінням. Згодом ми поєднали 17 середньо інсулінорезистентних (група MIR) та 17 важкорезистентних до інсуліну (група SIR) молодих людей на основі точок відрізку чутливості до інсуліну (чутливість до інсуліну групи MIR в межах 2 SD та група SIR o 2max на біговій доріжці), чутливість та секреція до інсуліну (гіперінсулінемічно-еуглікемічні та гіперглікемічні затискачі), використання субстрату (непряма калориметрія), адіпонектин та ліпідний профіль натще.

РЕЗУЛЬТАТИ—СІР молодь мала вищу вісцеральне ожиріння (78,3 ± 6,9 проти 60,3 ± 6,9 см 2, Р = 0,017) та співвідношення талії та стегон (0,91 ± 0,01 проти 0,86 ± 0,02, Р = 0,026) та нижчий рівень ЛПВЩ (1,0 ± 0,03 проти 1,16 ± 0,06 ммоль/л, Р = 0,015), ніж обстежувані парним МІР. Спостерігалася тенденція до адипонектину (6,1 ± 0,5 проти 8,6 ± 1,1 мкг/мл, Р = 0,079) та ХНН (49,9 ± 3,2 проти 55,2 ± 3,5 мл · хв -1-1 кг без жиру, Р = 0,09) бути нижчим у суб’єктах SIR. У молоді SIR також був порушений баланс між чутливістю до інсуліну та компенсацією β-клітин з нижчим індексом розподілу глюкози.

ВИСНОВКИ—Незважаючи на подібний ІМТ, ступінь резистентності до інсуліну впливає на ризик супутніх метаболічних захворювань, пов’язаних із ожирінням. Молодь СІР має більший ризик розвитку діабету 2 типу та серцево-судинних захворювань.

Хоча ожиріння часто асоціюється з інсулінорезистентністю та компонентами метаболічного синдрому, існує підгрупа осіб із ожирінням, які не відповідають цьому метаболічному профілю (1). При широких варіаціях чутливості до інсуліну незрозуміло, що відрізняє дітей з помірною стійкістю до середньої стійкості до інсуліну від однолітків із важкою стійкістю до інсуліну та чи є у них нижчий ризик супутніх захворювань, пов’язаних із ожирінням. Зважаючи на поточну епідемію ожиріння у дітей (2), важливо мати можливість ідентифікувати цих осіб, щоб терапевтичні зусилля могли бути зосереджені на категорії, що перебуває у групі ризику.

У дорослих у людей, які страждають ожирінням та не страждають на інсулін, у порівнянні з резистентними до інсуліну рівнями ЛПВЩ та адипонектину є нижчий рівень інсуліну та тригліцеридів натще, але суттєвої різниці в артеріальному тиску немає (3). Подібним чином, у жінок із постменопаузальним ожирінням, що страждають ожирінням, на 49% менше вісцерального жиру, нижчий рівень інсуліну натще і після перорального тесту на толерантність до глюкози, нижчий рівень тригліцеридів і вищий рівень ЛПВЩ, ніж їх резистентні до інсуліну аналоги (4). В недавньому дослідженні (5) було виявлено, що підлітки, чутливі до ожиріння, страждають ожирінням, мають нижчий вісцеральний та внутрішньоклітинний жир. Оскільки фізична активність та кардіореспіраторна придатність (ХНН), незалежно від маси тіла, пов’язані з кращими результатами для здоров’я (6), ми висунули гіпотезу про те, що молоді люди з ожирінням, які менш резистентні до інсуліну, частіше мають вищу ХНН, крім ожиріння внизу живота, кращі серцево-судинні захворювання (ССЗ) і менший ризик діабету 2 типу. Тому ми досліджували фізичні та метаболічні особливості, які відрізняють ожиріну, але помірно резистентну до інсуліну молодь (група MIR) від сильно інсулінорезистентної молоді (група SIR).

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ

Було вивчено 54 чоловіки із ожирінням (середній ІМТ 34,9 ± 5,5 кг/м 2), які в іншому випадку були здоровими афро-американськими та американськими білими підлітками. Суб'єкти мали екзогенне ожиріння без клінічних ознак ендокринопатії та синдромів. Вони не брали участі в жодних регулярних фізичних навантаженнях чи програмах зниження ваги і не приймали ліків, що впливають на метаболізм глюкози. Суб'єкти жіночої статі оцінювались у фолікулярній фазі менструального циклу. Всі дослідження були схвалені інституційною комісією з огляду Університету Пітсбурга. Учасників дослідження набирали через рекламу газет у громаді. Отримано інформовану згоду батьків та згоду дитини. Клінічні характеристики досліджуваних підсумовані в таблиці 1. Усі обстежені знаходились на стадії статевого дозрівання II – V стадії Таннера при обстеженні, що підтверджено тестостероном у плазмі у чоловіків та естрадіолом у жінок.

Затискні дослідження

Кожному учаснику проводили дослідження гіперінсулінемічно-евглікемічного затиску та гіперглікемічного затиску після 10–12 год голодування з інтервалом від 1 до 3 тижнів у випадковому порядку. Учасники були прийняті до Загального клінічного дослідницького центру в другій половині дня перед днем тестування.

Чутливість до інсуліну in vivo

Отримано зразок крові натще для визначення холестерину, ЛПНЩ, ЛПВЩ, ЛПНЩ, тригліцеридів, HbA1c (A1C), проінсуліну, С-пептиду та адипонектину. Ендогенне вироблення глюкози натще вимірювали за допомогою грунтовної інфузії [6,6-2 H2] глюкози з постійною швидкістю (0,306 ± 0,009 мкмоль · кг −1 · хв -1) (Isotech, Miamisburg, OH) (7,8). Кров відбирали на початку 2-годинної інфузії ізотопу і кожні 10 хв від -30 до 0 разів (базальний період) для визначення рівня глюкози в плазмі крові, інсуліну та ізотопного збагачення глюкози. Розрахунки обороту натще були зроблені протягом останніх 30 хв базального періоду. Інсуліно-опосередкований метаболізм глюкози та чутливість до інсуліну оцінювали під час 3-годинного гіперінсулінемічно-евглікемічного затиску (7,8). Внутрішньовенний кристалічний інсулін (Humulin; Lilly, Indianapolis, IN) вводили зі швидкістю 80 мО/м 2 на хвилину (7). Глюкозу в плазмі стискали при 5,6 ммоль/л інфузією 20% декстрози зі змінною швидкістю на основі визначення артеріалізованого рівня глюкози в плазмі кожні 5 хв. Постійна непряма калориметрія за допомогою вентильованого капюшона (метаболічний монітор Deltatrac; Sensormedics, Анахайм, Каліфорнія) використовувалась для вимірювання вироблення СО2, споживання О2 та коефіцієнта дихання. Вимірювання проводили протягом 30 хв на вихідному рівні та в кінці евглікемічного затиску (9).

Секреція інсуліну in vivo

Першу та другу фази секреції інсуліну оцінювали під час 2-годинного гіперглікемічного затиску (8). Глюкозу в плазмі швидко підвищували до 12,5 ммоль/л і підтримували за допомогою інфузії зі змінною швидкістю 20% декстрози. В ніч перед затискачем артеріальний тиск вимірювали між 10 і 23 годинами. а наступного ранку між 6 і 7 ранку в положенні лежачи лежачи (8).

Склад тіла

Склад тіла визначали за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії та підшкірної жирової тканини черевної порожнини та вісцеральної жирової тканини (ПДВ) за допомогою односерійної комп’ютерної томографії при L4-L5 (8).

Максимальне поглинання O2 вимірювали за допомогою протоколу багатоступінчастої бігової доріжки Брюса, про який ми повідомляли раніше у дітей (10). V o 2max індексували до загальної маси тіла (мл · кг −1 · хв −1) та нежирної маси (FFM; мл · хв −1 · кг FFM −1).

Біохімічні вимірювання

Глюкозу в плазмі крові вимірювали за допомогою аналізатора глюкози (Yellow Springs Instrument, Yellow Springs, OH), інсуліну методом радіоімунологічного аналізу (8), адипонектину - за допомогою радіоімунологічного аналізу (Linco Research) (7), А1С - за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (Tosoh Medics) та ліпідів за стандартами Центрів контролю та профілактики захворювань (7). Збагачення дейтерієм глюкози в плазмі визначали на мас-спектрометрі Hewlett-Packard 5971 (Hewlett-Packard, Пало-Альто, Каліфорнія) у поєднанні з газовим хроматографом 5890 серії II, як і раніше (7).

Розрахунки

Виробництво глюкози в печінці натще розраховували протягом останніх 30 хв 2-годинної інфузії ізотопу згідно з рівняннями розведення індикатора в стаціонарному стані (7). Швидкість утилізації глюкози, стимульовану інсуліном (Rd), була розрахована протягом останніх 30 хв евглікемічного затиску, щоб дорівнювати швидкості екзогенної інфузії глюкози. Чутливість периферичного інсуліну обчислювали діленням Rd на рівень інсуліну в стаціонарному стані (SSEU) (8). Швидкість метаболічного кліренсу інсуліну розраховували шляхом ділення швидкості інфузії інсуліну на збільшення Δ циркулюючого інсуліну під час ССЕУ (8). Швидкість окислення вуглеводів та ліпідів, стимульовану інсуліном, розраховували за формулами Фрейна (11) з даних непрямої калориметрії. Викид глюкози без окиснення оцінювали шляхом віднімання швидкості окислення глюкози від загального Rd.

Під час гіперглікемічного затиску концентрацію інсуліну першої фази розраховували як середнє значення п'яти визначень від 2,5 до 12,5 хв після болюсного введення декстрози. Другу фазу розраховували як середнє значення восьми визначень від 15 до 120 хв (8). Індекс розподілу глюкози розраховували як добуток чутливості до інсуліну на інсулін першої фази.

Статистика

Статистичний аналіз проводили з використанням ANOVA з подальшою корекцією Бонферроні для трьох групових порівнянь. Ми використовували парний t-тест або аналіз підсумків рангової суми Вількоксона, щоб порівняти групи, що відповідають парі ожиріння, кореляційний та множинний регресійний аналізи Спірмена для двовимірних та багатовимірних взаємозв’язків, а також статистичну регресію оцінки кривих для оцінки зв'язку секреції інсуліну з чутливістю до інсуліну. Дані представлені як середні значення ± SE. Двохвосте значення P ≤ 0,05 вважалося статистично значущим.

РЕЗУЛЬТАТИ

Вивчені предмети (таблиця 13)

Підлітки, що страждають ожирінням, були розділені на дві групи на підставі граничних показників чутливості до інсуліну у підлітків із нормальною вагою (група СЗ). Північно-західні та ожирілі підлітки були частиною наших постійних досліджень детермінант чутливості та секреції інсуліну в дитинстві. Чутливість до інсуліну групи MIR була в межах 2 SD нижче середнього значення для суб'єктів ПЗ, а чутливість до інсуліну групи SIR становила -1 м/хв -1 на пмоль/л) середньої чутливості до інсуліну підлітків СЗ. У таблиці 1 представлені характеристики двох груп ожиріння (MIR проти SIR) у порівнянні з підлітками Північного Сходу. З 54 підлітків із ожирінням 23 (43%) були віднесені до категорії МІР, а 31 (57%) - до СІР. Група SIR мала вищий ІМТ, співвідношення попереку та стегна, а також вісцеральний та підшкірний жир порівняно з групами MIR та NW. Між групами MIR та NW не було відмінностей у співвідношенні талії та стегна та ліпідному профілі.

Фізичні характеристики та метаболічний профіль парних ІМН порівняно з МІР (табл. 2)

Щоб контролювати різницю в ІМТ, расі та статі між групами SIR та MIR, ми поєднали 17 пацієнтів із MIR та 17 SIR щодо цих змінних. Всі випробовувані мали пубертатний період (Таннер II – V). Незважаючи на подібний ІМТ, відсоток жиру в організмі, жирову масу та підшкірно-жировий жир, у підлітків SIR був значно більший ПДВ та вищий коефіцієнт талії та стегна, інсулін натще, С-пептид, проінсулін та тригліцериди до ЛПВЩ і нижчий рівень ЛПВЩ і тенденція до зниження рівня адипонектину, ніж у досліджуваних з МІР. У підлітків MIR та SIR був подібний рівень глюкози натще (5,4 ± 0,06 проти 5,5 ± 0,09 ммоль/л), A1C (5,3 ± 0,1% у обох), а також систолічний та діастолічний артеріальний тиск (таблиця 2).

Багаторазовий регресійний аналіз

Оскільки існували суттєві відмінності між парними МІР та СІР у показниках ЛПВЩ, ПДВ та співвідношенні талії та стегна, незважаючи на подібний ІМТ, ми продовжили досліджувати, чи різниця в чутливості до інсуліну серед цих дітей із ожирінням визначає показники серцево-судинного результату (ЛПВЩ, ЛПНЩ, співвідношення тригліцеридів до ЛПВЩ та систолічний та діастолічний артеріальний тиск), незалежно від ІМТ. Ми провели множинний регресійний аналіз з кожним результатом як залежною змінною, а ІМТ та чутливість до інсуліну як незалежними змінними. Чутливість до інсуліну, незалежно від ІМТ, пояснювала ~ 8% дисперсії ЛПВЩ (R 2 = 0,08, P = 0,03), але не в інших залежних змінних. З іншого боку, ПДВ, незалежно від ІМТ та чутливості до інсуліну, пояснив ~ 20% дисперсії відношення тригліцеридів до ЛПВЩ (R 2 = 0,198, P 2 = 0,15, P = 0,04). Дисперсію рівня ЛПНЩ (R 2 = 0,10, P = 0,02) та систолічного (R 2 = 0,10, P = 0,03) та діастолічного (R 2 = 0,12, P = 0,001) артеріального тиску пояснювали ІМТ незалежно від чутливості до інсуліну.

Дані затискачів у парах MIR проти SIR (рис. 1 та 2)

Відповідно до дизайну, чутливість до інсуліну була нижчою у SIR у порівнянні з дітьми, що відповідали парам МІР (1,4 ± 0,1 проти 3,6 ± 0,3 мкмоль · кг -1 · хв −1 на пмоль/л, Р −1 · кг FFM −1 на пмоль/l, P −1 · хв −1, P = 0,001). Індекс розподілу глюкози був нижчим у групі SIR (1,91 ± 0,22 проти 3,70 ± 0,37 ммоль · хв −1 · кг -1, Р = 0,002), незважаючи на вищий рівень інсуліну першої фази (1422,4 ± 194,3 проти 1066,2 ± 94,0 пмоль/l, P = 0,022) (рис. 1). Продукція глюкози в печінці не відрізнялася між двома групами (13,4 ± 0,85 проти 13,0 ± 0,70 мкмоль · кг -1 · хв -1). Загальний, окислювальний та неокислювальний вміст глюкози були нижчими у суб'єктів SIR. Під час гіперінсулінемії придушення окислення жиру було нижчим у підлітків SIR (1,29 ± 0,19 проти 1,94 ± 0,26 мкмоль · кг -1 · хв -1, Р = 0,039) (рис. 2).

ХНН, витрати енергії та використання субстрату у парних MIR порівняно з SIR

V o 2max, показник ХНН, як правило, є нижчим у підлітків SIR (табл. 2). Витрати енергії у спокої, коефіцієнт дихання, глюкоза та окислення жиру не відрізнялися між двома групами (дані не наведені). Однак під час стимульованих інсуліном станів гіперінсулінемічного затиску, коефіцієнт дихання (0,89 ± 0,01 проти 0,93 ± 0,01, Р = 0,017), енерговитрати (22,3 ± 0,67 проти 23,9 ± 0,75 ккал · кг -1 · хв -1, P = 0,05), а окислення глюкози (14,3 ± 0,9 проти 17,6 ± 0,6 мкмоль · кг -1 · хв -1, P = 0,005) було нижчим, тоді як окислення жиру було вищим (1,58 ± 0,19 проти 0,90 ± 0,17 мкмоль · кг -1 - хв -1, Р = 0,022) у групі SIR проти MIR.

ВИСНОВКИ

Це дослідження демонструє, що, незважаючи на подібний ІМТ, є підлітки з ожирінням, які мають лише помірну стійкість до інсуліну та мають нижчий ризик супутніх захворювань, пов’язаних із ожирінням, порівняно із серйозно резистентними до інсуліну. Ці підлітки МІР мають вищу фізичну підготовленість, нижчий ПДВ, вищий рівень адипонектину, а також краще використання субстрату та енергоспоживання порівняно з групою СІР. Більше того, вони мають збережений баланс секреторної компенсації β-клітин до інсулінорезистентності, зменшуючи ризик прогресування до діабету 2 типу. Крім того, їх нижчий коефіцієнт тригліцеридів до ЛПВЩ та більш високий профіль ЛПВЩ свідчать про менший ризик ССЗ. Це дослідження додає до обмеженої існуючої літератури, пропонуючи 1) порівняння між двома групами підлітків із ожирінням, важко проти помірно резистентних до інсуліну, суворо визначеним на основі даних про молодь із нормальною вагою та парами, що відповідають ІМТ, етнічній приналежності, статі та статевому дозріванню; 2) інформація про ХНН; 3) інформація про використання енергії та субстрату; та 4) оцінка in vivo чутливості та секреції інсуліну одночасно.

Останніми роками дослідникам стало відомо про існування людей, які «підживлюються» (12). У популяційних дослідженнях, заснованих на вимірюванні чутливості до інсуліну за допомогою гіперінсулінемічно-евглікемічного затискача у 1146 здорових кавказців у віці 18–85 років, було показано, що резистентність до інсуліну (визначається як o 2max є більш критичним фактором, що визначає чутливість до інсуліну, ніж відсоток жиру в організмі (25). У дослідженні Brochu та співавт. (4) у чутливих до інсуліну та стійких до ожиріння жінок було подібне ХНН. Залишається визначити, чи стане тенденція до вищої ХНН у групі МІР більш значущою, якщо більше вивчаються предмети.

З практичної клінічної точки зору, у дітей СІР було значно вищий коефіцієнт талії та стегна, вищий інсулін натще, нижчий рівень ЛПВЩ та тенденція до погіршення ХНН та нижчого рівня адипонектину. Подібні висновки було повідомлено в кількох дослідженнях, що стосуються метаболічного ризику ожиріння у дорослих (3,4) та дітей (5). Однак необхідні додаткові дослідження у дітей для визначення конкретних точок відрізку для різних змінних з ретельною оцінкою чутливості та специфічності, щоб дозволити розрізнити дітей середньої та важкої інсулінорезистентності.

Підводячи підсумок, ми робимо висновок, що, незважаючи на подібний ІМТ у молодих людей із ожирінням, існують відмінності в ступені чутливості до інсуліну та метаболічних наслідків. У важко інсулінорезистентної молоді більший ризик розвитку супутніх захворювань, пов’язаних із ожирінням, включаючи ризик діабету 2 типу та дисліпідемії. Чи розбіжності в чутливості до інсуліну обумовлені вищим ожирінням вісцеральної зони або призводять до абдомінального ожиріння, ще потрібно встановити. Також залишається визначити, чи цей фенотип ризику генетично запрограмований, але екологічно модульований, щоб дозволити терапевтичні втручання.