Чи має дієта складні наслідки для гіпоталамуса? ☆ ☆☆

Майкл Розенбаум

1 Департамент педіатрії, Відділ молекулярної генетики, Колумбійський університет, Коледж лікарів та хірургів, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10032, США

Ян Равуссін

2 Національні інститути охорони здоров’я, Бетесда, MD 20892, США

Рудольф Л. Лейбель

Підтримка втрати ваги за рахунок обмеження калорій викликає метаболічні (зменшення енергетичних витрат), вегетативні (зниження симпатичного та підвищений тонус парасимпатичної нервової системи), нейроендокринні (зниження гормонів щитовидної залози та лептину) та поведінкові (підвищений голод) зміни, які сприяють поверненню втраченого вага [1]. Подібність між цим «фенотипом із зниженою вагою» та станами вродженого дефіциту лептину та усуненням цих станів у відповідь на переповнення лептину свідчать про те, що метаболічна протидія стійкій втраті ваги частково інтегрована через сигнальні шляхи лептину [1]. Ключове питання полягає в тому, чи можуть нейронні схеми гіпоталамуса та інших областей мозку, які опосередковують ці реакції, впливати на конкретні аспекти дієти. У цьому випуску "Молекулярний метаболізм" Макней та Спікмен [2] припускають, що вміст макроелементів у дієті впливає як на анатомію, так і на функції цієї схеми.

У попередній роботі [3] McNay et al. встановили, що спостерігається значний постнатальний оборот клітин дугоподібного ядра (ARC) і що генерація нових клітин (позначаються як нейрони на основі імунореактивності) в ARC гальмується дієтою з високим вмістом жиру (HFD) та станами дефіциту лептину. Вони також повідомили, що у відповідь на HFD відбулося зменшення апоптозу старих, раніше маркованих клітин BrdU +, збільшення швидкості апоптозу нових (BrdU +) клітин та зменшення проліферації “ новонародженого ”BrdU + клітини. Чистий ефект HFD був вищою часткою старих клітин ARC, і цей ефект був принаймні частково зворотним шляхом введення дієти з обмеженим вмістом калорій (CR).

У цьому дослідженні [2] Макней та Спікман досліджували, чи є клітинна проліферація гіпоталамуса клітинною (визначається як кількість клітин BrdU + через 7 днів введення BrdU через омостичний міні-насос) в ARC та середня виразність (ARC-ME) впливає на макроелементи та калорійність дієти, а також на те, чи впливає композиція макроелементів на втрату ваги під час обмеження калорій (CR) і подальше відновлення ваги на дієті чау-чау. На відміну від їх попереднього дослідження, проліферуючі клітини BrdU + спеціально не ідентифікували як нейрони, глію, астроцити тощо, і апоптоз не оцінювали. Таким чином, будь-які механістичні умовиводи/наслідки слід робити з особливою обережністю.

Шістнадцяти тижневих самців мишей C57BL/6 годували дієтами, що відрізнялися складом макроелементів, і підтримували їх при різній вазі тіла. Мишей DIO, які харчувались HFD (45% калорій з жиру) протягом 10 тижнів, призначали як режим ad libitum (AL), так і калорійно обмежений (CR — 70% від базового рівня), що складається з високого вмісту білка (HPD — 42,6% калорій з білків), з високим вмістом вуглеводів (HCD — 70% калорій з вуглеводів), кетогенна дієта (KD — 93,4% калорій з жиру) або HFD. Контрольна дієта AL та CR (9,1% калорій з жиру), яких годували мишей, використовували в якості контролю. Включення BrdU в клітини ARC-ME оцінювали через 4 тижні впливу відповідних дієт.

Як і очікувалось [3], у мишей DIO було менше клітин BrdU + ARC-ME, ніж у всіх інших груп, фенотип, який був значною мірою, але не повністю, змінений, переключивши мишей DIO на будь-яку іншу дієту. У дослідженнях парного вигодовування HFD проти мишей HCD зниження клітин BrdU + у HFD було подібним до того, що спостерігалося у мишей DIO, припускаючи, що зменшення проліферації (що визначається як зменшення частки клітин BrdU +) було обумовлено дієтою HFD а не збільшення жиру в організмі або динамічне збільшення ваги. Режим годування один раз на день, застосовуваний до тварин, що годувались паром HCD, був пов’язаний зі зменшенням кількості клітин BrdU + порівняно з мишами HCD, які годували H lideum, що свідчить про те, що швидкість появи нових клітин у ARC-ME була чутливою. лише до споживання калорій та вмісту макроелементів, але також до часу прийому їжі.

Як годування HFD, так і CR зменшували кількість клітин BrdU +. CR всіх дієт призвів до подібної втрати ваги, але частка клітин BrdU + у HFD-CR була значно меншою, ніж у всіх інших групах CR.

Функціонально миші HFD-CR продемонстрували тимчасово більший відскок маси тіла, коли їм давали AL-чау-годування, незважаючи на поглинання подібної кількості їжі порівняно з тваринами, які втрачали вагу на інших дієтах. Миші KD-CR продемонстрували суттєво зниження гіперфагії після втрати ваги порівняно з іншими групами при поверненні до чаю ad libitum, але не набирали меншої ваги. У сукупності ці дані свідчать про те, що HFD-CR пригнічує витрати енергії під час відновлення ваги, тоді як KD-CR пригнічує як споживання енергії, так і витрати. Крім того, більша відновлювана вага після відновлення CR у мишей з HFD свідчить про те, що HFD викликає перенаправлення "заданого значення" маси тіла, яке зберігається деякий час після припинення дієти.

Попередня робота Макней та ін. [3], припустили, що зменшення появи нових клітин ARC та збільшення апоптозу нещодавно розроблених ARC клітин частково компенсувалось зменшенням апоптозу старих клітин. Серед наступних кроків буде визначити: чи диференційовано вміст макроелементів у раціоні впливає на популяції функціонально різних (на основі впливу на енергетичний гомеостаз) нейронів, глії та астроцитів; які зміни у синаптогенезі супроводжують ці інші структурні модифікації; які механізми HFD-індукованих змін у появі нових ARC-ME клітин та апоптозі старших (та їх відсутність у мишей, які годували KD); та які наслідки цих результатів для профілактики та лікування ожиріння у людей?

Важливість розрізнення типів клітин, на які впливає склад дієти, очевидна. Тварини з HFD, що годувались Ad Lib, та тварини з HFD з CR мали настільки ж низький рівень появи клітин BrdU +, незважаючи на те, що одна група мала надлишкову вагу, а інша - недостатню; і тварини, котрі годували пари з однаковою масою тіла, але при вживанні різних дієт (HFD проти HCD), мали дуже різну кількість клітин BrdU +. У попередніх дослідженнях [3] HFD не диференційовано впливав на зовнішній вигляд POMC порівняно з нейронами NPY, тобто у тварин HFD кількість клітин BrdU + в обох популяціях аналогічним чином зменшувалась порівняно з контролем. Однак інші дослідження припускають, що HFD призводить до переважної втрати нейронів POMC, що сприятиме збільшенню споживання енергії та зменшенню витрат енергії [4]. Іншим питанням у цьому плані є те, чи подібне менша кількість клітин BrdU +, зафіксоване під час HFD, порівняно з дієтою CR, насправді являє собою подібні зміни в архітектурі гіпоталамусу, типах уражених клітин тощо.

Зміни в архітектурі ARC – ME у мишей DIO та мишей, що не страждають ожирінням, що страждають ожирінням HFD, як правило, узгоджуються з іншими дослідженнями. Раніше було показано, що у гризунів стійке ожиріння, нав'язане дієтою з високим вмістом жиру (HFD), збільшує рівень жиру в організмі, який згодом "захищається" метаболічними та поведінковими реакціями на втрату ваги [5]. У мишей, яких годували HFD (40% калорій як жир) протягом 20 тижнів, "стійкість до лептину" - проявляється як зниження реакцій рівня транскриптів дугоподібних нейропептидів NPY, AgRP та α-MSH на i.p. лептин — був знайдений [6]. Миші перейшли на дієту чау (12,1% калорій як жир) після 20 тижнів HFD показали зниження споживання енергії і мали вагу, подібну до контрольних тварин через 7 тижнів. Через 37 тижнів ефекти in vitro лептину на секрецію NPY (пригнічений), AgRP (пригнічений) та α-MSH (підвищений) на експлантати гіпоталамусу були подібними до контролю [6].

Незважаючи на більший вміст жиру в KD (93,4%) порівняно з HFD (45%), миші, яким годували KD, продемонстрували значно менший спад проліферації клітин ARC-ME (порівняно з контролем, що годували чау), ніж миші, які отримували HFD під обома Умови AL та CR. Спостереження авторів про те, що KD не був пов’язаний зі змінами в архітектурі ARC – ME, що відбулись у тварин на HFD, свідчить про те, що вплив змін запасів енергії тіла на ці гіпоталамусові структури не визначається лише вмістом жиру в раціоні. Запобігаючи цим змінам, кетони можуть полегшити індуковану HFD мітохондріальну дисфункцію ARC, збільшення активних форм кисню та стрес ендоплазматичного ретикулума [4].

За допомогою яких механізмів HFD індукує видимі структурні зміни в гіпоталамусі? HFD сприяє "запаленню" гіпоталамуса, що призводить до зниження чутливості нейронів NPY та POMC до лептину та інсуліну. Незалежно від того, чи є це запалення головним фактором ожиріння, очевидно, що запалення передує появі ожиріння у тварин із ВЧС. Надмірне харчування HFD підвищує активацію в гіпоталамусі прозапального медіатора IKKβ/NF-κB у худих мишей з результатом підвищеної резистентності до лептину та інсуліну, що очевидно до того, як миші ожиріють [7]. Ефекти абляції IKKβ у нейронах AgRP залежать від харчового стану миші. Абляція IKKB не впливає на вагу тварин, яких годують чау, але послаблює збільшення ваги у тварин з HFD [7].

Це загальний вміст харчових макроелементів (жир: CHO: білок) та/або тип жиру сприяє збільшенню ваги при HFD? Дієта DIO зазвичай включає 35–60% ккал у вигляді жиру (переважно як насичений жир у салі). Заміщення жирних кислот n − 3 або n − 6 (ω − 3 або ω − 9) на 33% –100% насичених жирових калорій свинячим жиром зменшує запалення гіпоталамусу, що призводить до збільшення експресії/секреції POMC та зниження експресії NPY/AgRP/секреція; ці зміни супроводжуються збільшенням витрат енергії та зменшенням споживання їжі [8].