Центральне ожиріння, випадкова мікроальбумінурія та зміна кліренсу креатиніну в епідеміології втручання та ускладнень діабету

Анотація

Діабетична нефропатія є провідною причиною ШОЕ у США та важливою причиною захворюваності та смертності для осіб із діабетом 1 типу (1,2). Інтенсивний глікемічний контроль помітно покращує ниркові результати у цій популяції (3,4). Однак збільшення ваги ускладнює інтенсивну інсулінотерапію, а метаболічні відхилення, такі як центральне ожиріння, резистентність до інсуліну, гіпертонія та атерогенна дисліпідемія, стали новою потенційною загрозою (5). Ці характеристики пов’язані із захворюваннями нирок у загальній популяції (6–9), але причини захворювань нирок можуть відрізнятися у осіб із діабетом.

Окружність талії - це показник центрального ожиріння, який відображає метаболічно активний вісцеральний жир (10,11). Попередні дослідження у пацієнтів з діабетом 1 типу описували кореляцію між центральним ожирінням, резистентністю до інсуліну та мікроальбумінурією, що є ранньою ознакою захворювання нирок та важливим фактором ризику явної нефропатії (12–16). Такі асоціації дозволяють припустити потенційну причинну роль центрального ожиріння та резистентності до інсуліну в патогенезі ниркових ускладнень при цукровому діабеті 1 типу - хвороби, яка в основному характеризується дефіцитом інсуліну. Однак попередні дослідження були обмежені дизайном поперечного перерізу або обмеженим спостереженням, і жодне не досліджувало взаємозв'язок центрального ожиріння з іншими показниками функції нирок, залишаючи роль центрального ожиріння при діабетичній хворобі нирок неоднозначною. Для подальшого розмежування ролі центрального ожиріння в ниркових ускладненнях діабету 1 типу ми проаналізували проспективно, чи пов’язана окружність талії із випадковою мікроальбумінурією та зміною кліренсу креатиніну з часом у великої, добре охарактеризованої когорти хворих на цукровий діабет 1 типу.

Матеріали і методи

Дослідження населення

Випробування щодо контролю та ускладнень діабету (DCCT) було багатоцентровим клінічним випробуванням, яке вивчало ефекти інтенсивної терапії інсуліном у осіб з діабетом 1 типу (17). Загалом 1441 учасник у віці від 13 до 39 років був випадковим чином призначений для інтенсивної або звичайної інсулінотерапії. Випробування включало дві когорти: Для визначення того, чи відрізнялася зміна кліренсу креатиніну під час спостереження, була використана когорта первинної профілактики (тривалість цукрового діабету від 1 до 5 років, швидкість виведення альбуміну [AER] 125 I] йоталамат після підшкірної ін’єкції без адреналіну. за базовим рівнем функції нирок (21).

Визначення інциденту мікроальбумінурія

Випадкова мікроальбумінурія була визначена для цих аналізів як AER ≥30 мг/24 год при двох послідовних вимірах, щоб зменшити неправильну класифікацію внаслідок варіабельності AER, згідно з останніми рекомендаціями Американської діабетичної асоціації (22). Оскільки попередні аналізи DCCT/EDIC використовували поріг AER 40 мг/24 год для визначення мікроальбумінурії, цей поріг розглядався як вторинний результат (3,4). Визначено, що інцидентна мікроальбумінурія мала місце під час першого підвищеного вимірювання AER, а наступне підвищення АЕР було результатом підтвердження. Пацієнти вважалися ризикованими внаслідок закриття ДККТ, поки у них не розвинулася інцидентна мікроальбумінурія або до їх передостаннього вимірювання AER. Коли планове вимірювання AER було пропущено, учасники піддавалися цензурі під час попереднього вимірювання AER.

Статистичний аналіз

Оскільки окружність талії сильно варіюється залежно від статі, окружність талії була розділена на квартилі в межах кожної статі для порівняння характеристик при закритті ДККТ. Через сильний перекіс праворуч AER також оцінювали після перетворення журналу та як дихотомічну змінну.

Неурегульована кумулятивна частота мікроальбумінурії була розрахована як кількість осіб, які відповідали визначенню випадкової мікроальбумінурії під час спостереження, поділена на кількість осіб, які перебувають у групі ризику (AER 2 передбачався для випадкового діалізу або трансплантації нирки (n = 9), для того, щоб визначити, чи пов’язана окружність талії з більш розвиненими порушеннями функції нирок, ми також проаналізували гендерно-конкретну квартильну талію, кумулятивні випадки кліренсу креатиніну 2 та оціночну СКФ. Перегляньте цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Характеристики при розкритті DCCT за гендерним квартилем окружності талії a

Застосування лікарських засобів при розгортанні DCCT було недоступним для аналізу. Однак інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та блокатори рецепторів ангіотензину II не рекомендували під час проведення ДККТ, і лише 74 (5,8%) учасники використовували ці препарати під час першого навчального візиту EDIC.

Інцидент Мікроальбумінурія

Для аналізу випадкової мікроальбумінурії учасники з AER ≥30 мг/24 год при закритому режимі DCCT були виключені. Порівняно з учасниками, які були включені в аналізи випадкової мікроальбумінурії, виключені особи мали подібний розподіл статі (55 проти 53% чоловіків) та окружність талії (83 проти 83 см); більша ймовірність звичайної терапії під час проведення ДККТ (61 проти 48%); молодший вік (33 проти 34 років); більша тривалість діабету (14 проти 11 років); вищий систолічний та діастолічний АТ (121/78 проти 116/74), HbA1c (8,9 проти 8,2%), загальний холестерин (191 проти 180 мг/дл), тригліцериди (107 проти 81 мг/дл) та ЛПНЩ (122 проти 112 мг/дл); і нижчий рівень ЛПВЩ (48 проти 52 мг/дл).

Неналагоджена кумулятивна частота мікроальбумінурії за гендерно визначеним квартилом окружності талії та групою лікування контролем та діабетом щодо діабету (DCCT). ▪ звичайна інсулінотерапія; ▦, інтенсивна інсулінотерапія.

Коефіцієнт ризику (ЧСС) для інцидентної мікроальбумінурії, який асоціювався з кожною на 10 см більшою окружністю талії, становив 1,34 (95% довірчий інтервал [ДІ] 1,07-1,68), з урахуванням віку закритої ДККТ, статі, раси, тривалості діабету, лікування група, статус куріння, HbA1c та AER (табл. 2). Коли до моделі додали систолічний та діастолічний АТ, ризик, пов’язаний з обхватом талії, дещо зменшився (HR 1,29; 95% ДІ 1,02-1,63). Коли до моделі також додавали концентрації загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ та ЛПВЩ, спостерігалося додаткове незначне послаблення ризику, пов'язаного з обхватом талії (HR 1,23; 95% ДІ 0,96-1,58). Пристосування для використання інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту під час першого навчального візиту EDIC або обмеження для тих, хто не використовував, не змінило ризику, пов'язаного з окружністю талії.

Відкоригована ЧСС на випадки мікроальбумінурії a

Більша окружність талії була пов'язана з підвищеним ризиком виникнення мікроальбумінурії у кожної статі (HR 1,65 серед жінок, 1,23 серед чоловіків; P = 0,209 для взаємодії) у кожній групі лікування DCCT (HR 1,40 при інтенсивній терапії, 1,29 при звичайній терапії; P = 0,697 для взаємодії), а також за категоріями інших коваріативних змін (Таблиця 3, Малюнок 2). Всі результати були подібними, використовуючи 40 мг/24 год як поріг AER для випадкової мікроальбумінурії.

Відкоригований відносний ризик інцидентної мікроальбумінурії в залежності від статі квартиля окружності талії. Ризик представлений порівняно з ризиком для жінок у категорії найменшої окружності талії (референтна група) з урахуванням віку, раси, тривалості діабету, групи лікування, стану куріння, глікозильованого гемоглобіну та швидкості виведення альбуміну, кожна виміряна при закритті DCCT. Квартилі талії для статі наносяться на середній обхват талії для кожної групи.

Корегувана ЧСС для випадкової мікроальбумінурії, пов'язаної з кожною на 10 см більшою окружністю талії, за коваріантною підгрупою

Окружність талії високо корелювала як з ІМТ (r = 0,74), так і з WHR (r = 0,70). ІМТ також був пов'язаний з підвищеним ризиком інцидентної мікроальбумінурії, коли він замінив окружність талії в моделі, і подібна тенденція була відзначена для WHR. Коли кожен показник ожиріння масштабувався до своєї SD, величина ефекту, пов'язаного з кожним вимірюванням, була подібною, із значним перекриттям 95% ДІ: обхват талії HR 1,36 (1,07-1,72), ІМТ HR 1,46 (1,17-1,80) та WHR HR 1,33 (від 0,97 до 1,81).

Зміна кліренсу креатиніну

Вісімдесят вісім відсотків учасників мали п'ять вимірювань кліренсу креатиніну, доступних для аналізу, включаючи вимірювання розкриття DCCT; решта мала три-чотири. Середня тривалість спостереження становила 8,0 років. Середня зміна кліренсу креатиніну на рік становила -0,34 мл/хв на 1,73 м 2 (95% ДІ від -0,55 до -0,13). Окружність талії не асоціювалась із зміною кліренсу креатиніну з плином часу при невідрегульованих або скоригованих аналізах (таблиця 4). Подібним чином ні ІМТ, ні WHR не були пов'язані зі зміною кліренсу креатиніну з часом (дані не наведені). Серед підгруп, які були визначені за допомогою ШКФ DCCT (150 мл/хв на 1,73 м 2) або AER (> або перегляньте цю таблицю:), не спостерігалося зв'язку між окружністю талії та зміною кліренсу креатиніну.

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Зміна кліренсу креатиніну під час спостереження за коваріантною підгрупою

Нарешті, 62 учасники розробили кліренс креатиніну 2 під час спостереження, а 83 розробили оціночну ШКФ 2. Частота порушень функції нирок за будь-яким показником не відрізнялася окружністю талії, ІМТ або WHR (дані не наведені).

Обговорення

Результати цього дослідження демонструють, що центральне ожиріння, виміряне за обсягом талії, є незалежним фактором ризику інцидентної мікроальбумінурії у осіб з діабетом 1 типу. Ця тимчасова асоціація припускає, що порушення метаболізму, пов’язані з центральним ожирінням, можуть сприяти патогенезу мікроальбумінурії при цукровому діабеті 1 типу. На відміну від цього, не спостерігалося зв'язку між окружністю талії та зміною кліренсу креатиніну з часом, що також свідчить про те, що мікроальбумінурія та втрата функції видільної нирки можуть мати різні фактори ризику та патогенні механізми в цій популяції.

Попередні дослідження при цукровому діабеті 1 типу підтверджують спостережувану зв'язок між центральним ожирінням та випадковою мікроальбумінурією. Два аналізи поперечного перерізу, один з використанням даних посередині дослідження EDIC, показали, що WHR позитивно корелював з AER (12,25). У дослідженні Eurodiab вихідний WHR був більшим у тих, хто мав мікроальбумінурію під час спостереження, ніж у тих, хто цього не мав (16). Хоча дослідження Eurodiab було обмежене втратою для подальшого спостереження та відсутністю серійних вимірювань AER, величина ризику, пов'язаного з центральним ожирінням, щодо встановлених факторів ризику, таких як HbA1c та базовий AER, узгоджується з результатами нашого дослідження. вивчення.

Центральне ожиріння є фактором ризику, який можна модифікувати. Втрата ваги була пов’язана зі зниженням AER серед осіб із ожирінням з явно вираженою діабетичною нефропатією та серед осіб без діабету та з важким ожирінням (29, 30). Не повідомлялося, чи збільшення або зниження ваги пов'язано зі зміною AER серед осіб, які страждають на цукровий діабет та нормоальбумінурію чи мікроальбумінурію.

Кліренс креатиніну оцінює ШКФ, який відображає видільну функцію нирок. У поперечному розрізі при розкритті DCCT некорегуваний кліренс креатиніну позитивно асоціювався з обхватом талії, що відображає відомий зв’язок між розмірами тіла та СКФ. Ця асоціація була зведена нанівець (для жінок) або скасована (для чоловіків), коли кліренс креатиніну був скоригований на BSA, відповідно до стандартної практики. Однак, що важливіше, окружність талії не була пов’язана зі швидкістю зниження кліренсу креатиніну з часом у цьому дослідженні, першому з наших знань, яке вивчало цей взаємозв’язок при цукровому діабеті 1 типу. Ці результати контрастують із спостереженнями серед загальної популяції, в якій центральне ожиріння асоціювалося з нижчою оцінкою ШКФ та зниженням прогнозованої ШКФ з часом (6,8).

Хоча варіації вимірювань кліренсу креатиніну в цьому дослідженні були широкими, низька точність та/або точність лише одна, ймовірно, не є єдиною причиною відсутності спостережуваної асоціації з обхватом талії, оскільки асоціації кількох коефіцієнтів (вік, група лікування ДККТ, статус куріння, HbA1c та AER) із зміною кліренсу креатиніну. Повільний темп зниження кліренсу креатиніну, порівняно із очікуваним лише з віком (31), також не заважав спостерігати асоціації з цими коваріатами. Альтернативні пояснення включають (1) тимчасовий відставання між мікроальбумінурією та зменшенням ШКФ, що виходить за межі періоду подальшого спостереження у цьому дослідженні, та (2) справжню нерівність ефекту центрального ожиріння на мікроальбумінурію порівняно із ШКФ.

Вплив центрального ожиріння на ШКФ із затримкою після 8 років спостереження є можливим і не може бути виключеним. Оскільки підвищений AER був одним із найсильніших факторів, що визначають зниження ШКФ з часом у цьому дослідженні, можна обгрунтовано очікувати, що мікроальбумінурія, яка частково індукується центральним ожирінням, врешті-решт призведе до зниження ШКФ. Однак окружність талії не була фактором ризику зниження кліренсу креатиніну серед учасників, які вже мали підвищений коефіцієнт AER під час закриття ДКТ.

Не всі особи з діабетом 1 типу та мікроальбумінурією прогресують до значної втрати ШКФ, що припускає, що ці два показники захворювання нирок нерозривно пов'язані (32,33). Така дисоціація узгоджується із спостереженням, що деякі учасники дослідження EDIC втратили ШКФ із стійким нормальним AER (34). Більше того, наші результати узгоджуються з тими, що спостерігалися серед пацієнтів, які страждали на діабет 2 типу та були включені в Проспективне дослідження діабету Великобританії, в якому більша окружність талії була пов'язана із випадковою альбумінурією (як мікроальбумінурією, так і альбумінурією клінічного класу), але не подальше зниження функції нирок (26). Таким чином, мікроальбумінурія може відображати дифузне ураження судин, яке безпосередньо пов'язане з центральним ожирінням, ніж ШКФ (35). Взаємозв'язки між мікроальбумінурією та іншими компонентами функції нирок, включаючи видільну та синтетичну функції, заслуговують на подальше дослідження, як і роль центрального ожиріння у цих відносинах.

Збільшення ваги та центральне ожиріння є добре охарактеризованими ускладненнями інтенсивної інсулінотерапії при цукровому діабеті 1 типу (5). Попередні аналізи дослідження DCCT та EDIC чітко показали, що, насамперед, інтенсивна інсулінотерапія знижує частоту мікроальбумінурії та альбумінурії клінічного класу (3,4). Таким чином, навіть при супутньому збільшенні ваги, інтенсивна терапія все ще благотворно впливає на мікроальбумінурію та альбумінурію клінічного класу. Результати цього дослідження свідчать про те, що збільшення ваги, яке є результатом інтенсивної терапії, може виявити тих, хто має підвищений ризик розвитку ниркових ускладнень, можливо, внаслідок спадкової схильності до резистентності до інсуліну, і може змінити шляхи, через які виникають ниркові ускладнення при 1-му типі діабет (36).

Результати цього дослідження визначають збереження ШКФ як додаткову перевагу інтенсивної інсулінотерапії. Порівняно з тими, хто отримував звичайну терапію під час проведення ДКСТ, у осіб, які отримували інтенсивну терапію, повільніше знижувався кліренс креатиніну порівняно з подальшими дослідженнями EDIC. Подібним чином, нижчий рівень HbA1c при закритті DCCT був пов'язаний із відносним збереженням кліренсу креатиніну. Ці спостереження узгоджуються з раніше опублікованими аналізами, які показують, що інтенсивна терапія під час ДККТ призвела до зменшення ймовірності розвитку кліренсу креатиніну 2 та тенденції до збільшення середнього кліренсу креатиніну під час подальшого спостереження за дослідженням EDIC (4).

Це дослідження має кілька обмежень. По-перше, рентгенологічна кількісна оцінка розподілу жиру в організмі не була доступною. Багаторазові вимірювання розміру тіла були пов'язані з інцидентною мікроальбумінурією, і оскільки ці вимірювання мали високу кореляцію, ми не могли остаточно встановити, що зв'язок ожиріння з інцидентною мікроальбумінурією пояснюється саме вісцеральною жировою тканиною. По-друге, метод вимірювання кліренсу креатиніну не був оптимальним, і тривалість спостереження за цим результатом могла бути недостатньою для виявлення зв'язку з центральним ожирінням. Нарешті, результати клінічних випробувань можуть не узагальнити ширшу популяцію діабету 1 типу, у якої можуть бути різні рівні самообслуговування, дотримання ліків та фізична підготовленість, і висновки цієї переважно білої популяції можуть не стосуватися осіб із інша раса/етнічна приналежність.

Висновок

Центральне ожиріння передбачає подальший розвиток мікроальбумінурії в дослідженні EDIC. Не спостерігалось жодних зв'язків між окружністю талії та зниженням кліренсу креатиніну, що свідчить про можливий диференціальний вплив центрального ожиріння на ці два показники захворювання нирок.