Целіакія та залозистий аутоімунітет

Джордж Дж. Кахалі

1 кафедра медицини I, Медичний центр Університету Йоганнеса Гутенберга (JGU), 55101 Майнц, Німеччина; [email protected]

Лара Фроммер

1 кафедра медицини I, Медичний центр Університету Йоганнеса Гутенберга (JGU), 55101 Майнц, Німеччина; [email protected]

Детлеф Шуппан

2 Інститут поступальної імунології та Дослідницький центр імунотерапії (FZI), Медичний центр Університету Йоганнеса Гутенберга (JGU), 55101 Майнц, Німеччина; [email protected]

3 Відділ гастроентерології, Медичний центр Бет-Ізраїль для дияконессів, Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс 02215, США

Анотація

1. Целіакія

Целіакія (CeD) визначається як прижиттєва непереносимість дієтичної глютену, що призводить до запалення тонкої кишки, атрофії ворсинок, гіперплазії крипт і часто порушення всмоктування. Вживання глютену, що містить зерно злаків, переважно пшениці, жита та ячменю, рухає цим Т-клітинним процесом автодеструктивного процесу в слизовій оболонці тонкої кишки, який зазвичай відновлюється, коли ці крупи та клейковина ретельно виведені з раціону [1,2,3, 4].

Як ендоскопічно-гістологічний діагноз, так і наявність циркулюючих антитіл IgA (Ab) до тканинної трансглутамінази (TG2) підтверджують діагноз. Як показано в таблиці 1, антитіла проти трансглутамінази можуть мати ізотип IgG у присутності, але також у відсутності селективного дефіциту IgA. Це свідчить про те, що реакція аутоантитіл, спричинена глютеном, показує IgA слизової оболонки як головний компонент, тоді як системний IgG може представляти собою тривалу реакцію, ймовірно пов’язану з появою позакишкових проявів. Послідовно раніше повідомлялося, що поширеність CeD у T1D різко зростає, коли при скринінгу використовується виявлення як аутоантитіл IgA, так і IgG. Після безглютенової дієти IgA-TG2-Ab зникають у більшості пацієнтів із CeD, зазвичай з періодом напіввиведення від 30 до 60 днів.

Таблиця 1

Специфічні для аутоімунного захворювання антитіла.

ХворобаАвтоантитіла

Целіакія	Тканинна трансглутаміназа IgA (IgG)
Діабет 1 типу	Глутаматдекарбоксилаза (GAD) Тирозин фосфатаза (IA2) Острівцева комірка (ІС) Інсулін Транспортер цинку (ZnT8)
Аутоімунні захворювання щитовидної залози	Тиреопероксидаза (TPO) Тиреоглобулін (Tg) Рецептор ТТГ

Генетичні фактори в значній мірі визначають сприйнятливість до CeD. Усі пацієнти з CeD мають HLA DR3/DQ2 (переважно DQA1 * 0501-DQB1 * 0201; 85–95%), або HLA DR4/DQ8 (DQA1 * 0301-DQB1 * 0302; 5–15%), або обидва гаплотипи [1, 2,3]. Виняток становлять певні популяції корінних американців, які переважно мають DQ8 [9]. Оскільки, наприклад, поширеність HLA DQ2 у більшості популяцій становить від 25 до 50%, лише меншість із такою необхідною, але недостатньою генетичною схильністю коли-небудь розвинуть CeD. Це передбачає залучення додаткових, не пов'язаних з HLA генів, а також факторів навколишнього середовища у прояві CeD, як обговорюється нижче.

Всюдисущий фермент TG2, аутоантиген CeD, займає центральне місце в патогенезі CeD, оскільки він може дезамітувати специфічні залишки глютаміну в певних пептидах глютену, які залишаються неперетравленими та досягають субепітеліальної пластинки тонкої кишки. Це дезамідування глютенових пептидів та їх гаптенізація шляхом зв'язування з самим TG2 (автокаталіз), таким чином, збільшує їх спорідненість до DQ2 або DQ8 на професійних антиген-презентуючих клітинах, таких як макрофаги, дендритні та В-клітини, сприяючи подальшій специфічній для глютену деструктивній реакції Т-клітин [1, 10,11,12].

2. Моногландулярний та полігландулярний аутоімунітет

Пацієнти із CeD демонструють високу поширеність залозистих аутоімунних розладів [13,14,15,16]. CeD асоціюється з T1D, AITD, тобто тиреоїдитом Хашимото (HT), хворобою Грейвса (GD) та полігландулярним аутоімунним синдромом (PAS) [17].

2.1. Діабет 1 типу

T1D - це опосередковане Т-клітинами залозисте аутоімунне захворювання, яке розвивається у генетично сприйнятливих осіб і призводить до руйнування β-клітин, що продукують інсулін. З хворих на Т1Д у 15–30% спостерігається АІТД, а у 3–12% - цедеброїд [18]. Тісний взаємозв'язок між CeD та залізистим аутоімунітетом можна широко пояснити спільним використанням загального генетичного фону. Однак деякі загальні патогенні механізми були залучені далі, такі як підвищена проникність кишечника внаслідок підвищення регуляції зонуліну та дисфункція щільних зв’язків як у CeD, так і у T1D [19]. T1D характеризується інфільтрацією острівців підшлункової залози лімфоцитами та макрофагами, наявністю аутоантитіл до антигенів острівцевих клітин (ICA), тирозин фосфатази (IA2), декарбоксилази глутамінової кислоти-65 (GAD), інсуліну (IAA) та транспортера цинку ZnT8 (Slc30A8), підвищена поширеність органоспецифічних аутоімунних розладів при T1D, переважна поява T1D у осіб, які носять специфічні алельні комбінації в локусах імунної відповіді в комплексі гена HLA. Захворювання може переноситися клітинами селезінки або кісткового мозку, а тваринні моделі T1D демонструють дефект імунорегуляції, що сприяє появі захворювання [20].

2.2. Тиреоїдит Хашимото

В даний час ХТ є найпоширенішим аутоімунним захворюванням і часто поєднується з іншими аутоімунними ендокринопатіями. Це визначається наявністю тиреопероксидази (TPO) або тиреоглобуліну (Tg) Ab та нормальною або підвищеною концентрацією тиреотропного гормону (ТТГ) у сироватці крові. Більшість пацієнтів з ГТ - гіпотиреоїдні; однак існує підгрупа тиреоїдних AB-позитивних випадків, які є еутиреоїдними. НТ часто трапляється при T1D, із поширеністю 13–20% субклінічного гіпотиреозу у хворих на T1D порівняно з 3–6% у недіабетичної популяції. Відкритий гіпотиреоз присутній у 4–18% пацієнтів з Т1Д. TPO-Ab присутні у 15–30% дорослих та у 5–22% дітей із Т1Д, порівняно з 2–10% та 1–4% відповідно у здорових осіб контролю. До 50% пацієнтів з T1D, позитивними на TPO-Ab, прогресують до явного AITD. У 30% пацієнтів з T1D розвивається AITD. Вік, тривалість T1D та переважання жінок впливають на зв'язок між T1D та AITD [21,22]. У проспективному контрольованому дослідженні у хворих на целіакію підвищений ризик розвитку аутоімунних розладів щитовидної залози порівняно з нецеліакійним контролем на звичайній глютенсодержащей дієті [23]. Однак у цьому скандинавському дослідженні дієта без глютену, здавалося, не перешкоджала прогресуванню аутоімунного процесу протягом наступного року.

2.3. Хвороба Грейвса

GD тим часом менш поширений, ніж HT; він вражає приблизно 1–1,5% загальної популяції у всьому світі і є основною причиною 50–80% випадків тиреотоксикозу. GD та HT мають багато імунологічних особливостей, включаючи високі концентрації Ab у сироватці крові проти Tg та TPO. GD спричинений стимулюючим Ab рецептором TSH [24,25,26], який зв'язується та активує рецептор TSH на клітинах щитовидної залози. Ці Ab не тільки викликають гіперсекрецію гормону щитовидної залози, але також сприяють гіпертрофії та гіперплазії фолікулів щитовидної залози, що призводить до посиленої васкуляризації залози та до дифузного зоба. Жінки в п’ять-десять разів більше схильні до розвитку ГД, ніж чоловіки, через відповідну участь статевих гормонів. Крім того, стрес та негативні життєві події розглядаються як фактори ризику розвитку ГР і можуть спровокувати захворювання. Субклінічний ендогенний гіпертиреоз можна діагностувати у 6–10% хворих на Т1Д порівняно з 0,1–2% у нецукрового діабету. Частота явного аутоімунного гіпертиреозу у осіб із пригніченим ТТГ у сироватці крові обчислюється на рівні 2–4% на рік [27].

2.4. Полігландулярний аутоімунний синдром

Дорослий PAS типу III є найбільш частим типом PAS і характеризується AITD та T1D та відсутністю AD. На відміну від цього, погано визначений ПАС типу IV є дуже гетерогенним і включає велику кількість залозистих аутоімунних захворювань, які не розглядаються серед дорослих ПАС типів 2 і 3. Будучи менш чітко визначеними, його часто неправильно описують як поєднання моногландулярного аутоімунного захворювання з одне не залозисте аутоімунне захворювання. Насправді PAS типу IV включає різні комбінації аутоімунного гіпопітуїтаризму, гіпергонадотропного гіпогонадизму або гіпопаратиреозу з T1D або AITD. Доросла форма ПАС має поширеність 1: 20 000 і є набагато більш поширеною, ніж неповнолітній тип, із щорічною захворюваністю 1–2: 100 000. Статеве співвідношення дорослих PAS типів II – IV свідчить про переважання жінок у 75% [35,36]. Пік прояву припадає на четверте та п’яте десятиліття в залежності від поєднання різних аутоімунних ендокринопатій [37].

Навіть якщо час між проявами CeD та інших аутоімунних ендокринопатій, а також час до встановлення діагнозу PAS дуже різний, багато пацієнтів з одним аутоімунним захворюванням вже мають Ab проти інших, часто ендокринних, тканин (Таблиця 2) . Причиною є тенденція аутоімунних захворювань асоціюватися між собою, особливо коли вони мають генетичну основу, метахронних проявів компонентних захворювань та часто субклінічного початкового перебігу. В основному члени сім'ї пацієнтів першого, але також другого ступеня часто схильні до розвитку пов'язаних аутоімунних імунітетів і вже є Ab позитивними.

Таблиця 2

Поширеність аутоімунних захворювань щитовидної залози у пацієнтів із целіакією.