Перспективні нові інгібітори тирозил-ДНК-фосфодіестерази I (Tdp 1), що поєднують 4-арилкумаринові та монотерпеноїдні фрагменти як компоненти комплексної протипухлинної терапії

Приклади біологічно активних кумаринів: аураптен та сполуки 1 - 3 .

повнотекстовий

Інгібуюча активність Tdp1 сполук 3aa - 3dd та 10a, c, d. Як позитивний контроль використовували фурамідин (хутро).

Вплив сполук 3 на виживання клітин ліній MCF-7 (a) та HeLa (b).

Діаграма впливу 3ba на протипухлинний ефект ТРС проти карциноми Кребса-2 при внутрішньочеревному введенні. Р1–2 = 0,002; Р1–3 = 0,00013; Р2–3 = 0,04. Відмінності між групою 2 та групами 4–6 не є суттєвими.

Графічний графік впливу 3ba на кількість пухлинних клітин при асциті.

Вплив 3ba у поєднанні з tpc на тривалість життя мишей. Цифри над полями вказують на середню тривалість життя в групі.

Закріплена конфігурація 3ba в місці зв'язування Tdp1, як передбачалося за допомогою функції оцінки ChemPLP. (а) поверхня білка вироблена. Ліганд займає кишеню, що зв'язує. Синій зображує гідрофільну область з частковим позитивним зарядом на поверхні; коричневий зображує гідрофобну область з частковим негативним зарядом, а сірий - нейтральні області. (b) Водневі зв’язки показані у вигляді зелених ліній між лігандом та залишками Lys495 та Asn516. Молекули води також утворюють водневі зв’язки з Ser514 та Lys459.

Синтез 7-гідрокси-4-арилкумаринів 6a – d.

Синтез монотерпеноїдних бромідів 8a – d .

Синтез монотерпеноїд-арилкумаринових гібридів.

Анотація

1. Вступ

2. Результати та обговорення

2.1. Хімія

2.2. Біологія

2.3. В Силіко

2.3.1. Молекулярне моделювання

2.3.2. Хімічний простір

3. Матеріали та методи

3.1. Секція хімії

3.1.1. Синтез сполук 5b – d

3.1.2. Синтез сполук 6a – d

3.1.3. Синтез сполук 8a – d

3.1.4. Синтез сполук 3aa-3da, 3ab-3db, 3ac-3dc, 3ад-3dd, і 10а, c, d

3.2. Секція біології

2000 клітин на лунку) інкубували протягом 24 годин при 37 ° С у середовищі IMDM (5% СО2), а потім обробляли синтезованими похідними. Через 72 год інкубації клітин відносну кількість живих клітин визначали за допомогою стандартного колориметричного тесту МТТ [74] або аналізу клітинної проліферації та цитотоксичності EZ4U (Biomedica, Австрія), згідно з протоколами виробника.