ATP7A доставляє мідь до сімейства ферментів лізил-оксидази та сприяє пухлинному розвитку та метастазуванню

Знайдіть цього автора на Google Scholar
Знайдіть цього автора на PubMed
Шукайте цього автора на цьому сайті
Для листування: [email protected]

Відредаговано Mary Lou Guerinot, Дартмутський коледж, Ганновер, штат Нью-Йорк, та затверджено 25 лютого 2019 року (отримано на огляд 11 жовтня 2018 року)

Значимість

Сімейство ферментів залежної від міді лізилоксидази (LOX) сприяє метастазуванню пухлини. У цьому дослідженні ми показуємо, що транспортер міді ATP7A необхідний для доставки міді членам сім'ї LOX. Делеція ATP7A пригнічує активність LOX у клітинних лініях раку молочної залози та легенів, що призводить до значної втрати росту пухлини та метастатичного потенціалу цих клітин у мишей. Встановлено, що підвищена експресія ATP7A пов'язана зі зниженням виживання хворих на рак молочної залози. Наше дослідження припускає, що блокування функції ATP7A може бути підходом до інгібування LOX-залежних злоякісних пухлин.

Анотація

Білки лізилоксидази (LOX) та LOX-подібні (LOXL) є залежними від міді металоферментами і мають добре задокументовану роль у метастазуванні пухлини та фіброзних захворюваннях. Механізм доставки міді до цих ферментів недостатньо вивчений. У цьому дослідженні ми демонструємо, що транспортер міді ATP7A необхідний для активності ферментів LOX та LOXL. Приглушення ATP7A пригнічує активність LOX в клітинній лінії карциноми молочної залози 4T1, що призводить до втрати LOX-залежних механізмів метастазування, включаючи фосфорилювання фокальної адгезійної кінази та рекрутування мієлоїдних клітин у легені, на ортотопічній мишачій моделі раку молочної залози. Також виявлено, що приглушення ATP7A послаблює активність LOX та метастазування клітин раку легенів Льюїса у мишей. Мета-аналіз хворих на рак молочної залози виявив, що висока експресія ATP7A суттєво корелювала зі зниженою виживаністю. У сукупності ці результати визначають ATP7A як терапевтичну мішень для блокування LOX- та LOXL-залежних злоякісних пухлин.

Виноски

↵ 1 Кому слід адресувати листування. Електронна адреса: petrismmissouri.edu .

Внески авторів: В.С., К.Дж.-М., С.З., Г.А.В. та М.Дж.П. розроблені дослідження; V.S., K.J.-M., S.Z., A.L.M., N.G., A.K. та E.L. виконані дослідження; V.S., K.J.-M., S.Z., A.L.M., N.G., A.K., E.L., K.S., G.A.W. та M.J.P. проаналізовані дані; та В.С. та M.J.P. написав роботу.

Автори не заявляють конфлікту інтересів.